201070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-izokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
29 HU 201070 11 30 Az 1. hivatkozási példa b) pontjában ismertetett eljárást követjük, azonban etil—{fe— nil-propiolát) helyett megfelelő mennyiségű metil-[(4-fluor-fenil)-propiolát]-ból indulunk ki. Ilyen módon színtelen, 170-172 °C-on olvadó kristályok formájában, metil-[l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-karboxilát]-ot kapunk. A termék NMR-spektruma (CDCb): 1.51 (6H, d, «1=7 Hz), 3,58 (3H, s), 4,11 (1H, szeptett, J=7 Hz), 6,76 (1H, d, J=7 Hz), 7,03-7,52 (8H, m), 7,84 (1H, d, J=8 Hz); tömegspektruma (elektronütköztetéses): m/e=361. Az 1. hivatkozási példa c-h) pontjaiban leírtakkal azonos módon állítjuk elő, lépésenként az alábbi vegyületeket: b) l-(4-fluor-fenil)-2-(hidroxi-metil)-3- -izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin, halványsárga mézga, NMR-spektruma (CDCb és D2O): 1.52 (6H, d, J=7 Hz), 3,58 (1H, szeptett, J=7 Hz), 4,54 (211, s), 6,71 (1H, d, J=8 Hz), 7,02-7,50 (8H, m), 7,79 (1H, d, J=8 Hz); c) l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo-[2,l-a]izokinolin-2-karboxaldehid, halványsárga, 145-146 °C-on olvadó szilárd anyag, NMR-spektruma (CDCb): 1.53 (6H, d, J=7 Hz), 4,16 (1H, szeptett, J=7 Hz), 6,82 (1H, d, J=8 Hz), 7,08-7,53 (811, m), 7,87 (1H, d, J=8 Hz), 9,78 (1H, s); tömegspektruma (elektronütköztetéses): m/e=331; d) etil-[(E)-3-[l-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-pirrolo(2,l-a]izokinolin-2-il]-propenoát], halványsárga, 151-153°C olvadáspontú szilárd termék, NMR-spektruma (CDCb): 1,16 (3H, t, J=7 Hz), 1,56 (6H, d, J=7 Hz), 3,67 (1H, szeptett, J=7 Hz), 4,17 (2H, d, J=8 Hz), 7,03-7,52 (8H, m), 7,84 (1H, d, J=8 Hz), 7,87 (1H, d, J=16 Hz); tőmegspektruma (elektronütköztetéses): m/e= =401; e) (E)-3-[l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-ill-propen-l-ol, sárga olaj, NMR-spektruma (CDCb és D2O): 1,51 (6H, d, J=7 Hz), 3,67 (1H, szeptett, J=7 Hz), 4,1 (2H, dd, J=1 és 6 Hz), 5,48 (1H, d, t, J=6 és 16 Hz), 6,58 (1H, d, t, J=1 és 16 Hz), 6,69 (1H, d, J=8 Hz), 7,02-7,50 (8H, m), 7,83 (1H, d, J=8 Hz); tőmegspektruma (elektronütköztetéses: m/e= =359; f) (E)-3-[l-(4-fluor-fenil(-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-propenal, 155- -157 °C-on olvadó, sárga, szilárd termék, NMR-spektruma (CDCb): 1,60 (6H, d, J=7 Hz), 3,78 (1H, szeptett, J=7 Hz), 5,78 (1H, dd, J=8 és 16 Hz), 6,77 (1H, d, J=8 Hz), 7,05-7,54 (811, m), 7,62 (1H, d, J=16 Hz), 7,84 (1H, d, J=8 Hz), 9,41 (1H, d, J=8 Hz); tömegspektruma (elektronütköztetéses): m/e=357. 7. hivatkozási példa g) Az 1. hivatkozási példa h) pontjában leírt eljárást követve, de a kiindulási vegyületek közül ametil-acetoacetátot etil-acetoacetáttal felcserélve, halványsárga mézgaként etil[(E)-7-[l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolol2,l-a]izokinolin-2-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát]-ot kupunk. A termék NMR-spektruma (CDCb és D2O): 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,49 (6H, d, J=7 Hz), 2,56-2,64 (2H, m), 3,43 (2H, s), 3,62 (1H, szeptett, J=7 Hz), 4,20 (2H, q, J=7 Hz), 4,48-4,6 (111, m), 5,22 (1H, d, J=8 Hz), 7,01-7,50 (8H, m), 7,81 (1H, d, J=8 Hz). 8. hivatkozási példa a) 53,8 g metil-(2-bróm-2-fenil-acetát) 450 ml acetonitrillel készült oldatához adunk 45,2 ml triatil-amint, keverés közben. Az elegyel jégfürdőbe helyezve hűtjük, és cseppenként, 15 perc alatt beadagolunk 37,8 ml amino-acetaldehid-dimetil-acetált 80 ml acetonitrilben oldva, miközben a hőmérséklet nem emelkedhet 45 °C fölé. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 2 óra hosszáig kevertetjük, majd 48 órán át állni hagyjuk. Ezt követően 800 ml dietil-étert adunk hozzá, mossuk 3x250 ml vízzel, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeként 55,5 g színtelen olaj formájában kapjuk a metil-[2-[(2,2-dimetoxi-etil)-amino]-fenil-acetát]-ot. A termék NMR-spektruma (CDCb): 2,10 (1H, sz), 2,57-2,79 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,68 (3H, s) 4,50 (1H, t, J=6 Hz), 7,35 (5H, m). b) 55,0 g metil-[2-[(2,2-dimetil-etil)-araino]-fenil-acetát] 36,5 ml trietil-amin és 450 ml metilén-diklorid elegyéhez 25 ml izobutiril-klorid 150 ml metilén-dikloriddal készült oldatát adagoljuk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy lassú forrásban legyen. A rózsaszínű elegyet ezután 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd mossuk 250 ml vízzel, 300 ml 0,5 N sósavval, megint 250 ml vízzel, 300 ml 0,5 N nátrium-hidroxid-oldattal és végül még 2x250 ml vízzel, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot bepárolva, halvénypiros olaj marad vissza: metil-[2-fenil-2-[N-(2,2-dimetoxi-etil)-(2-metil-propanoil)-amino]-acetát]. NMR-spektruma (CDCb): 1,14 (6H, d, J=7 Hz), 3,10-3,30 (7H, m), 3,36-3,44 (2H, m), 3,54 (1H, t, J=6 Hz), 3,75 (3H, s), 6,07 (1H, s), 7,22-7,46 (5H, m). c) 72,3 g inetil-[2-fenil-2-[N-(2,2-dimetoxi-etil)- (2- metil- propánod )-amino]-acetát ]-ot feloldunk 800 ml metanolban, és hozzáadjuk 30 g nátrium-hidroxid 200 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 2,5' órán át keverjük, majd 18 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután bepároljuk 500 ml-re meghígitjuk 500 ml vízzel és mossuk 2x200 ml di-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
