201070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-izokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
31 HU 201070 13 32 etil-éterrel. A vizes oldatot lehűtjük 10 °C alá, és 4 N sósavval megsavanyítjuk, miközben a hőmérsékletet nem engedjük 10 °C fölé emelkedni. A kivált terméket extraháljuk 3x750 ml etil-acetáttal, majd az egyesített extraktumokat mossuk nátrium-klorid-oldattal, bepároljuk, és a visszamaradó piszkosfehér szilárd anyagot etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. Szűrés és petroléteres mosás után a kapott 2-fenil-2-[N-(2,2-dimetoxi-etil )-{2-metil-propánod )-amino]-ecetsav tömege 67,2 g, olvadáspontja 147-149 °C. d) 32,1 g 2-fenil-2-[N-(2,2-dimetoxi-etil)-(2-metil-propionil)-amino]-ecetsav, 22,5 g metil-f (4-fluor-fenil)-propiolát] és 120 ml ecetsavanhidrid elegyéhez 16 ml trietil-amint adunk, majd a kapott borostyánszinű oldatot argongáz alatt 24 óra hosszat kevertetjük. Ezután az oldatot cseppenként, 10 perc alatt 200 ml tömény kénsavhoz adagoljuk, miközben jégfürdőbe merítve hűtjük. A reakcióelegyet 30 percnyi keverés után 2,5 liter jeges vízre öntjük, 3x400 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, és az egyesített extraktumot mossuk 250 ml vízzel, 250 ml nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó barna, szilárd terméket metanolból átkristályositva, piszkosfehér kristályok formájában kapjuk a metil-[l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-karboxilát]-ot, amelynek olvadáspontja 170-173 °C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (1) általános képletű pirrolo[2,l-a]izokinolin-származékok - a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1- -5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkílcsoport, vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált fenilcsoport; X jelentése etilén- vagy viniléncsoport, és R3 jelentése vagy egy (II) általános képletű csoport, ahol Y karbonil- vagy hidroxi-metilén-csoportot, R5 pedig hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy egy (III) képletű laktongyűrü - továbbá treo- és eritro-izomerjeik, valamint ha R5 jelentése hidrogénatom, bázisokkal képzett gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy ha az (I) általános képletben R3 egy (II) általános képletű csoportot jelent, ahol Y jelentése hidroxi-metilén-csoport és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkílcsoport, akkor egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2 és X jelentése a fenti, R7 egy (V) általános képletű csoportot jelent, ahol R8 jelentése 1-4 szénatomos alkílcsoport redukálunk; majd kívánt esetben (i) ha az (1) általános képletben R3 egy (II) általános képletű csoportot jelent, ahol R5 jelentése hidrogénatom, akkor egy olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R5 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - R1, R2, X és Y jelentése a fenti - hidrolizálunk, és a képződött sót adott esetben savval kezelve, karbonsavvá alakítjuk; vagy (ii) ha az (I) általános képletben R3 egy (II) általános képletű csoportot jelent, ahol Y jelentése karbonilcsoport és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkílcsoport, akkor egy olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y hidroxi-metilén-csoportot jelent - R1, R2 és X jelentése a fenti - oxidálunk; vagy (iii) ha az (I) általános képletben R3 egy (III) képletű laktongyűrűt jelent, akkor egy olyan kapott. (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 egy (II) általános képletű csoportot jelent, ahol Y jelentése hidroxi-metilén-csoport és Rs jelentése hidrogénatom - R1, R2 és X jelentése a fenti - ciklizálunk, és kívánt esetben a fenti bármely módon kapott (I) általános képletű vegyületet treo- és eritreo-izomerjeire szétválasztjuk; vagy kívánt esetben a fenti bármely módon kapott (I) általános képletű vegyületet - ha R5 hidrogénatom - bázissal gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, de egymástól különböző, X jelentése E-konfigurációjú viniléncsoport, R3 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagálhatunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 jelentése 4-helyzetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, R1, R3 és X a fent megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkílcsoport, R2, R3 és X a fent megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y jelentése hidroxi-metilén-csoport, R1, R2 és X a fent megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű ve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
