201070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-izokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201070 H 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új pirrolo[2,l-a]izokinolin-származékok - a képletben Rl és R2 jelentése, amely lehet azonos, de előnyösen különböző, 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált fenilcsoport, X jelentése etilén- vagy vinilén-, előnyösen E-konfigurációju viniléncsoport; R3 jelentése vagy egy (II) általános képletű csoport, ahol Y karbonilvagy hidroxil-metilén-csoportot, R5 pedig hidrogénatomot vagy 1- -4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy egy (III) képletű laktongyürű -valamint ha R5 jelentése hidrogénatom, bázisokkal alkotott gyógyszerészetileg elfogadható sóik, például alkálifém-, alkáliföldfém-, ammonium- vagy aminokkal képzett sóik, továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Amikor jelen leírásban az (I) általános képletű vegyületekre történik utalás, akkor, ahol az a megfogalmazás szerint lehetséges, azok bázisokkal képzett gyógyszerészetileg elfogadható sóit is értjük alatta. Amint az a szakemberek előtt teljesen nyilvánvaló, az (I) általános képletű vegyületek különböző izomerekként, például diasztereomerek formájában létezhetnek, és jelen találmány magában foglalja valamennyi izomert, illetve azok keverékeit. Mindazonáltal, ha az (I) általános képletben R3 egy (II) általános képletű csoportot jelent és Y jelentése hidroxi-metilén-csoport, az eritro-vegyületek előnyösek, továbbá ha R3 egy (III) képletű csoportot jelent, akkor a kedvezményezett molekulában a hidroxilcsoport a laktongyűrű másik szubsztituenséhez viszonyítva transz-állású. Kedvező esetben a (III) képletű laktongyűrű (4R,6S (-konfigurációjú. Az (I) általános képletű vegyületek amellett, hogy értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, némelyik közülük más gyógyászatilag hasznosítható vegyületek, például egy másik (I) általános képletű vegyület előállításának köztitermékeiként használható, amint az a jelen leírásban később még tárgyalásra kerül. Az (I) általános képletű vegyületek csökkentik például a koleszterin és a kis sűrűségű zsirfehérjék (LDL=low density lipoproteins) koncentrációját a vérben. Ennélfogva ezek a vegyületek felhasználhatók a hiperkoleszterinémia, a hiperlipoproteinómia és az ateroszklerozis, valamint a velük kapcsolatos betegségek megelőzésére és kezelésére. Ilyen betegségek például az angina, a szívinfarktus, az agyi érelzáródás, az artériás értágulat, a perifériás érbetegségek, a visszatérő hasnyálmirigy-gyulladás, valamint a sárgás elszíneződésével járó zsirdaganat. Az (I) általános képletű vegyületeknek különösen fontos körét alkotják azok, amelyek a következő feltételek közül egyet vagy többet kielégítenek: (I) az R1 és R2 szimbólumok valamelyike, előnyösen az R2 jelentése halogénatommal, elsősorban fluoratommal, főleg 4-helyzetben helyettesített fenilcsoport, továbbá az R1 és R2 szimbólumok valamelyike, előnyösen az R1 jelentése 1-5 szénatomo6, egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport, (II) Y jelentése hidroxi-metilén-csoport; (III) R5 jelentése hidrogénatom, illetve metil- vagy etilcsoport. Ezeknek a vegyületeknek a képletében a többi szimbólum az előzőekben megadott jelentésű, és főképpen a gyógyszerészetileg elfogadható sóik, elsősorban az alkálifém-, például nátriumsóik jelentősége kiemelkedő. Ebbe a körbe tartoznak az alábbi vegyületek: A metil-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo(2,l-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-5-enoát] eritro- és treo-diasztereomerjeinek 3:2 arányú elegye; B nátrium-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]-izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] eritro- és treo-diasztereomerjeínek 2:1 arányú elegye; C etil-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] eritro- és treo-diasztereomerjeinek elegye; D etil-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoát]; E (E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3-hidroxi-5-oxo-6-hepténsav; F 7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-heptánsav; G 6- [ 2- (1- f e nil- 3- izop ropil- pirrolo[2,l-a]-izokinolin-2-il)-etil]-4-hidroxi-3,4,5,6- -tetrahidro-2H-piran-2-on 1:2 arányú cisz- és transz-izomer elegye a laktongyűrű izomériáját tekintve; H e til- ((E)- 7- (1 -f enil- 3- metil- pirrolof 2,1-a]-izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-5-enoát); I nátriu m- [ (E)- 7- (l-fenil-3-metil-pirrolo[2,l-alizokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát); J etil- [ (E)- 7- (3-etil-l-(4-fluor-fenil (-párolog, l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát]; K nátrium-! (E)-7-[3-etil-l-(4-fluor-fenil)-pirrolo-[2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát); L etil—I (El 7-[3-(4-fluor-fenil)- 1-izopropil-pirrolo | 2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-di-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
