201067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-heterociklil-4-piperidinaminokat és e vegyületeket tartalmazó antihisztamin hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201067 B 2 A találmány tárgya új eljárás ismert és új N-heterociklil-4-piperidinaminok és az e vegyúleteket tartalmazó, antihisztamin hatású gyógyászati készítmények előállítására. A 4 219 559 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertettek antihisztamin hatással rendelkező 1-szubsztituált N-helerociklil-4-piperidinaminokat. A fenti vegyületek közül néhányat részletesebben is ismertettek a J. Med. Chem. 28, 1925- -1933; 1934-1943 és 1943-1947 (1985) irodalmi helyeken. Ezenkívül az i(4-fluor-benzil)-4-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin-di(hidrogén-bromid) előállítását és antihisztamin tulajdonságát is ismertették [J. Med. Chem. 28, 1934-1943 (1985)]. Az utóbbi vegyületet mint az asztemizol aktív metabolitját is megemlítették [ .Astemizole: a New, Nonsedative, Long-acting Hi-antagonisf Med. Publ. Found. Symp. Ser. 84, 25-34 (1984)]. Az 1-es helyzetben szubsztituálatlan, vagy egy alkoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált piperidinilcso portot tartalmazó N-heterociklil-4-piperidinaminokat azonban csak mint hasznos köztitermékeket ismertették a fenti szabadalmi leírásban, gyógyászati hatásukról egyáltalán nem tettek említést. A 4 556 660 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 145 037, 144 101 és 151 824 számú európai szabadalmi leírásokban ismertettek olyan újabb N-hetero-ciklil-4-piperidinaminokat, amelyek 1-es helyzetben szubsztituált piperidilcsoportot tartalmaznak, a fenti vegyületek hasznos antihisztamin és szerotonin-antagonista hatással rendelkeznek. Az 1-es helyzetben szubsztituálatlan piperidilcsoportot tartalmazó N-hcLcrociklil-4- -piperidinaminokat azonban itt is csak mint köztitermékeket ismertették, gyógyászati hatásukat nem említették. Végül a 151 826 számú európai szabadalmi leirásban ismertettek számos 4-(biciklusos heterociklil)-metil- és -hetero-piperidint, amelyek antihisztamin és szerotonin-antagonista hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárás olyan részben ismert, részben új N-heterociklil-4-piperidinaminok előállítására vonatkozik, amelyek a piperidilcsoport 1-es helyzetében vagy hidrogénatomot, vagy egy alkil-oxi-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport helyettesitőt tartalmaznak. A fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények allergiás betegségek kezelésére alkalmazhatók. A találmány közelebbről az (I) általános képletü vegyületek, és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik elállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben L jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomoslalkoxi-karboniicsoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport,-A^A^A^A4- jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) képletű kétértékű csoport, amelyek közül (a)-ban egy vagy két hidrogénatom egymástól függetlenül halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal lehet szubsztituálva; R jelentése hidrogénatom vagy 1--5 szénatomos alkilcsoport, Rl jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport vagy Ar>—(1-4 szénatomos )alkil-csoport, ahol Arl jelentése adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, (1-4 szénatomos) alkil-csoporttal (1-4 szénatomos )alkoxi-karbonil-csoporttal mono-, vagy egymástól függetlenül diszubsztituált fenilcsoport; tienilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált furilcsoport; piridilcsoport; pirazinilc söpört; tiazolilcsoport; vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos. alkilcsoport vagy fenii(l-4 szénatomos)alkiicsoport. A fenti definíciókban halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, telített, 1-4 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoportot jelent, például metii, etil-, 1-metil-etii, 1,1-dimetil-etil-, propil-, 2-metiipropii, butilcsoportot, vagy hasonló csoportokat. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport alatt az 1-4 szénatomos alkilcsoportokon kívül az 5 és 6 szénatomos homológokat is értjük. 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporton általában ciklopropii, ciklobutii, ciklopentil- és ciklohexilcsoportot értünk. Azon (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások, amelyek képletében L, R és R2 jelentése a fenti, és Rl jelentése (1-4 szénatomos )alkil-furil-csoporttal szubsztituált 1- -4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, R1 jelentésére megadott csoport, azzal a megkötéssel, hogy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
