201067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-heterociklil-4-piperidinaminokat és e vegyületeket tartalmazó antihisztamin hatású gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 201067 B •1 R1 jelentése 5-metil-2-furanilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport is lehet, a 4 219 559 számú és a 4 556 660 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból ismertek. A fenti ismert vegyÖleteknek azonban semmiféle gyógyászati hatását nem említették. A fenti ismert (I) általános képletű vegyületeket az idézett szabadalmi leírások szerint úgy állítják elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet ciklodeszulfurálással (VI) általános képletű benzimidazol-, illetve imidazo-piridin-származékká alakítanak. A fenti ciklodeszulfurálási reakciót úgy hajtják végre, hogy a kiindulási vegyületet higanyfii )-oxiddal és katalitikus mennyiségű kénnel kezelik, oldószerben, - például alkanolban, így etanolban, vagy éterben, például tetrahidrofuránban - (4 219 559 számú szabadalmi leírás XII. és XIII. példája, 4 556 660 számú szabadalmi leírás VIII. példája). A ciklodeszulfurálást úgy is végrehajthatják, hogy metil-jodiddal S-alkileznek, alkanolban, például etanolban, majd lúgos feldolgozást végeznek (4 219 559 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Mindkét eljárás komoly hátránya, hogy egészségre ártalmas reaktánsokat, mégpedig higany(II)-oxidot, illetve metil-jodidot alkalmaznak. Ezenkívül a metil-jodidos eljárás hozama igen alacsony (28%). A találmány szerinti eljárással ezek a hátrányok kiküszöbölhetők, az alkalmazott reaktánsok gyakorlatilag ártalmatlanok (nincs szükség sem nehézfémsók, sem erős alkilezőszerek használatára), és a hozamok is megfelelőek. Azok az (II általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése (1-4 szénatomos lalkil-furil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol az (1-4 szénatomos lalkilfuril-csoport 5-metil-2-furilcsoporttól eltérő, és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik új vegyületek. A fenti új vegyületeket a továbbiakban (I-c) általános képlettel jelöljük. Előnyösek azok az (I-c) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1** jelentése 3- vagy 4-(l-4 szénatomos )alkil—2—f uril-csoporttal vagy 2—(1—4 szénatomos)alkil-3- -f uril-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösek a fenti új (I-c) általános képletű előnyös vegyületek közül azok a vegyületek, amelyek képletében R1** jelentése 3—(1—4 szénatomos)alkil-2-furil-csoporttal szubsztituált metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 4 R jelentése hidrogénatom, és A'=A2-A3=A4- jelentése (a) vagy (b) képletű csoport. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű piperidinszórmazékot egy (III) általános képletű benzimidazolvagy imidazo-piridin-származékkal reagáltatunk, a kapott vegyületet adott esetben redukáljuk, majd a kapott (I-a) általános képletű vegyületet kívánt esetben dekarboxilezéssel (I-b) általános képletű vegyületté alakítjuk, az 1. reakcióvázlatnak megfelelően. A (II) és (I-a) általános képletben L1 jelentése bármely, az L jelentésére megadott, és hidrogénatomtól eltérő csoport lehet; a (II) és (III) általános képletben Q1, illetve Q2 jelentését úgy választjuk meg, hogy azokból a reakció során egy -NR^csoport alakuljon ki a piperidin- és benzimidazol-molekularészek között. Például Q1 jelentése -NHR2 csoport, és Q2 jelentése -W csoport lehet (2. reakcióvázlat), vagy fordítva, Q1 jelentése -W, és Q2 jelentése -NHR2 csoport (3. reakcióvázlat). A (Ill-a), illetve (II—b) képletben W, illetve W’ jelentése megfelelő távozó csoport, például halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom; vagy szulfonil-oxi-csoport, például metil-szulfonil-oxi- vagy 4-metil-fenil-szulfonil-oxi-csoport lehet, míg W jelentése alkil-oxi-csoport vagy alkil-tio-csoport is lehet. A (Il-a) általános képletű vegyületet a (III—a) általános képletű vegyülettel, illetve a (II—b) általános képletű vegyületet a (III—b) általános képletű vegyülettel célszerűen a reakció szempontjából inert szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben - így benzolban, toluolban, dimetil-benzolban, vagy egyéb hasonló oldószerben -; rövidszénláncú alkanolban - így metanolban, etanolban, 1-butanolban vagy hasonló oldószerben -; ketonban - így 2-propanonban, 4-metil-2-pentanonban vagy hasonló oldószerben -; éterben - így 1,4-dioxánban, l,l’-oxi-biszetánban, tetrahidrofuránban vagy hasonló oldószerben -; N,N-dimetil-formamidban (DMF); N,N-dimetil-acetamidban (DMA); nitro-benzolban; dimetil-szulfoxidban (DMSO); 1- -metil-2-pirrolidinonban; és hasonló oldószerekben reagáltathatjuk. A reakció során felszabaduló sav megkötésére megfelelő bázist, például egy alkálifém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, nátrium-hidridet, vagy egy szerves bázist, például N,N-dietil-etán~ amint vagy N-(l-metil-etil)-2-propánamint is adhatunk a reakcióelegyhez. Bizonyos esetekben egy jodidsó, előnyösen egy alkálifém-jodid hozzáadása is célszerű lehet. A reakciósebességet a reakcióhömérséklet emelésével fokozhatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
