201065. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos karbonsavak észterei előállítására
3 HU 201065 D 4 előállításához alkalmazott ismert eljárásokkal elóállithatók. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be. 1. példa Inol-3-karbonsav-szkopin-észter (indol-3-karbonsav-9-metil-3-oxa-9-aza-triciklo(3.3.1.02 *-4 * *)non-7-il-észter) [(I) általános képletű vegyület, A = (II) általános képletű csoport, kötés a 3-helyzetben, Rí = Rz = H, Z = =NH, B = -CO-, C = = oxigénatom, D = (VI) általános képletű csoport endo-konfigurációban, Rs = -CHs) 0,4 g (2,48 mmól) indol-3-karbonsavat 20 ml etil-acetátban oldunk és szobahőmérsékleten 0,21 ml (2,44 mmól) oxalil-kloriddal elegyítünk, majd 30 percen keresztül 45 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 0,76 g (4,9 mmól) szkopint 20 ml etil-acetátban feloldunk és cseppenként a reakcióelegyhez adagoljuk. A reakcióelegyet 2,3 órán keresztül 55 °C hőmérsékleten tartjuk, majd jeges 1 n nátrium-hidroxid oldattal meglúgositjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk, bepároljuk és flash kromatográfiásan (metilén-klorid/metanol 95: :5) tisztítjuk. így 77%-os kitermeléssel cím szerinti vegyületet kapunk, amely 95%-os konverzióval hidroklorid sóvá alakítható, amelynek olvadáspont etanolból átkristélyositva 249-251 °C. 2. példa Indol-3-karbonsav-3alfa-trop-6-én-észter [(I) általános képletű vegyület, ahol A = (II) általános képletű csoport, kapcsolódás a 3-pozícióban, Ri = R2 = H, Z = =NH, B = —CO—, C - oxigénatom, D = (VII) általános képletű csoport endo konfigurációban, R8 = = -CH3) 0,5 g (3,6 mmól) trop-6-én-3alfa-olt felveszünk 8 ml tetrahidrofuránban 0 °C hőmérsékleten és hozzáadunk 2,3 ml 1,6 mól/1 hexónos butil-lítium oldatot. 10 perc elteltével 0,87 g indol-3-karbonsavból és 1,0 g N,N’-karbonil-diimidazolból előállított indol-3- -karbonsav-imidazolid 40 ml tetrahidrofuránban felvett és 0 °C hőmérsékletű szuszpenzióját adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 15 percen keresztül 45 °C hőmérsékletre melegítjük, végül jeges vízzel elegyítjük és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és flash kromatográfiásan (metilén-klorid/metanol/cc.NHs 95:5:0,25) tisztítjuk. így 31%-os kitermeléssel cím szerinti vegyületet kapunk, mely 95%-os konverzióval sóvá alakítható, amelynek olvadáspontja etanolból átkristályosítva 275 °C. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiái hatással rendelkeznek, ezért gyógyszerkészítmények előállításához felhasználhatók. Az (I) általános képletű vegyületek például 5-HT3 (szerotonin) receptor antagonists hatással rendelkeznek, amely standard tesztekkel megállapítható. Előnyösen az 1. példa szerint előállított vegyületet alkalmazzuk, amelyet a továbbiakban A vegyületnek nevezünk. 1. számú teszt Riccioppo Neto módszerével [European Journal of Pharmacology, 49, 351-356 (1978)] vizsgálva az (I) általános képletű vegyületek befolyásolják a szerotonint izolált nyúl, például vagus ideg C-rostjának akciopotenciál szintjén, olyan körülmények között, amely lehetővé teszi a velős idegrostok (A rostok) akciopotenciáljának és a vékony, nem velős rostok (C rostok) akciopotenciáljának megkülönböztetését [B. Oakley és R. Schater: Experimental Neurobiology, A Laboratory Manual, University of Michigan Press, 85-96. oldalak (1978)]. A szerotonin szelektív hatást fejt ki a C rostokra és dózistól függően csökkenti az akciopotenciál amplitódját. A szerotonin aktivitásét nem befolyásolják az ismert 5-HT3 antagonisták, így a metitepin, metiszergid és BOL-148, amelyekről felteszik, hogy a szerotonin béta-receptorait blokkolják, de nem hatnak az 5-HT3 receptorokra [Daddam és Picarelli: Brit. J. Pharmacol. 12, 323-328 (1957)]. Úgy tűnik tehát, a szerotonin csökkenti a C-rostok akciopotenciáljának szintjét a rostokban található 5-HT3 receptorok befolyásolásával. Az aktivitás megállapításához dózis/hatás görbét veszünk fel a szerotoninra (10_7-5 x 10-6 mól/1). Az ideg akciopotenciáljának stabilizálódása után a szerotonint kimossuk és amint a C-rost akciopotenciálja elérte az eredeti amplitúdót, a vizsgált hatóanyagot mintegy 10'18-10'8 mól/1 koncentrációban 30-60 percen keresztül inkubáljuk az ideggel. Különböző koncentrációjú szerotonint (általában 10"7-10"4 mól/1) alkalmazunk a vizsgált hatóanyaggal együtt, amelyet a preinkubációs periódusban alkalmazott koncentrációban használunk. Az (I) általános képletű hatóanyagok vagy teljesen blokkolják éa szerotonin akcióhatását (nem-kompetitiv antagonista), vagy a szerotonin akciogörbéjével párhuzamos eltolódást okoznak, vagyis nagyobb szerotonin koncentráció szükséges (kompetitiv antagonista). A pÖ2’ vagy pA2 érték a szokásos módon megállapítható. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
