201065. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos karbonsavak észterei előállítására
5 HU 201065 B 6 2. számú teszt Az 5-HTj receptor antagonist* hatást igazolja az a teszt is, amelyben a szerotonin hatás gátlása izolált nyúlsziven mérjük J. R. Fozard és A. T. Mobarok Ali módszerével (European Journal of Pharmacology, 49, 109-112 (1978)] lO^lO-s mól/1 koncentrációban. 3, számú teszt Az 5-HT3 antagonists hatás igazolását a kővetkezőkben emberen vizsgáljuk 10'10- -10'b mól/1 koncentrációban. A vizsgálat során kantaridin adagolásával hólyagot képzünk a vizsgált személy alsó karján. Amint a szerotonin érintkezik a hólyag aljával, fájdalom jelentkezik, amely mérhető. A fájdalom intenzitása az adagolt szerotonin mennyiségétől függ. A módszert részletesen C.A. Keele és D. Armstrong ismerteti. [ .Substances producing Pain and Itch’, Edward Arnold, London, 30-57. oldal (1964)]. A szerotoninnak ezt a féjdalomkiváltó hatását szerotonin D-receptor antagonistával, így lizergsav dietil-aminnal vagy ennek bróm-származékával nem lehet gátolni, ezért feltehető, hogy ez 5- -HT3 receptorokkal van kapcsolatban. A vizsgálat során a hatás amplitúdójának csúcsa helyett a görbe alatti területet határozzuk meg. Ezt lineáris integrátor segítségével vesszük fel, amelyet a fájdalom indikátorhoz kapcsolunk és a vizsgált személy által aktiválunk. A szerotonin koncentrációjának emelésével a szerotoninra egy kimulativ dózis/hatás görbét veszünk fel. Miután a szerotonin további adagolásával többlet hatást nem tudunk kiváltani, a szerotonint kimossuk és a hólyagot az (I) általános képletű hatóanyag, például az 1. példa szerint előállított vegyület adagolása előtt legalább 40 percen keresztül fiziológiás puffer oldattal inkubáljuk. A vizsgált hatóanyagot 10-10-10-* mól/1 koncentrációban a hólyag alatti bőrön 30 percen keresztül előinkubáljuk a szerotonin különböző koncentrációban történő adagolása előtt. Ezzel az eljárással önmagában ismert módon pAz érték határozható meg. Az (I) általános képletű vegyületek a fenti vizsgálatok szerint 5-HTs antagonistaként alkalmazhatók. Ennek értelmében felhasználhatók fájdalmak, például Cluster fejfájás, migrén és trigeminális pneuralgia kezelésére és megelőzésére, valamint kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére, így például a .váratlan halál’ néven ismert szindróma megelőzésére, továbbá antipszichotikus hatóanyagként, például schizofrénia ellen. Az új hatóanyagok napi dózisa 0,4- -400 mg, például 0,4-30 mg, amit általában 0,1-200 mg, például 0,1-15 mg hatóanyagot tartalmazó dózisegység formájában napi 2-4 alkalommal adunk be, vagy nyújtott hatású készítmény formájában adagolunk. Az új hatóanyagok minden olyan indikáció esetében alkalmazhatók, amely 5-HTs antagonistával kezelhető, ilyenek például a gasztrointesztinális rendellenességek, így rák elleni szerekkel kiváltott hányás, szorongás, pszichiátriai rendellenességgel járó stressz, tüdőembólia, nátha vagy szerotoninnal kiváltott szaglószervi rendellenességek. Felhasználhatók továbbá növekvő álmatlanság és elvonási tünetek ellen, valamint megszokást okozó szerekhez, így pszichostimulánsokhoz, ópiumkészítményekhez, alkoholhoz vagy nikotinhoz történő hozzászokás kifejlődésének megelőzésére és csökkentésére. Az új hatóanyagoknak a fenti indikációk esetében mutatott hatékonyságát az alábbiakban részletezzük. ElőnyőB indikációk a hányás és a gasztrointesztinális rendellenességek, elsősorban a késleltetett gyomorkiürülés. Az (1) általános képletű vegyületek antiarrithmiás hatással rendelkeznek, amint ezt az 5-HTs antagonist* hatás kimutatására alkalmazott standard tesztek mutatják. 4. számú teszt A hatóanyagok például gátolják a norepinefrinnel anasztetizált patkányon kiváltott arritmiát. A vizsgálat során 3-10 mikrog/kg testtömeg norepinefrin infúzióval legalább 10 másodperces késést mutató arrithmiás fázist váltunk ki, amit ECG berendezéssel mérünk. Három egymást követő norepinefrin adagolás ellenőrzése után az új hatóanyagot 0,1- -10 mg/kg testtömeg dózisban adagoljuk, majd folytatjuk a norepinefrin adagolást. így kimutatható, ha a vizsgált hatóanyag csökkenti vagy elnyomja az arritmiás fázist. Az (I) általános képletű vegyületek tehát antiarrithmiás hatóanyagként felhasználhatók. A napi dózis általában 0,8-500 mg, például 0,8-100 mg, amit 0,2-250 mg, például 0,2-50 mg hatóanyagot tartalmazó dózisegység formájában napi 2-4 alkalommal adunk be vagy nyújtott hatású készítmény formájában adagolunk. Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók gasztrointesztinális rendellenesség, így gyomorkiürülés rendellenesség, gyomorhurut, gyomorfekély, eperendszerbeli mozgászavar, görcsös vastagbél, érzékeny vastagbél, Crohn betegség, fekélyes vastagbélgyulladás, rákos tünetek, valamint különböző eredetű hasmenés (például bakteriális hasmenés, kollagénes hasmenés vagy pszichés eredetű hasmenés) kezelésére, a gyomor kiürülésének javítására, valamint a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
