201064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-alkil-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201064 B 6 kb. 1 órán át kezeljük a szacharin nátriumsójának egy ekvivalensnyi mennyiségével, amint az a 2. reakcióvázlaton látható, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom. Alkalmas oldószerek pl. a dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, aceton, az aromás oldószerek, mint pl. benzol, toluol, xilol, valamint az éterek, mint pl. dietil-éter, tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoxi-etán. Az (I) általános képletű vegyületek szorongásgátló és vérnyomáscsökkentő hatásúak. A szorongásgátló tulajdonságok in vitro meghatározhatók az 5-HTia receptorkötési vizsgálatokkal [Middlemiss és munkatársai, Eur. J. Pharmacol., 90, 151-3 (1983), valamint Glaser és munkatársai, Arch. Pharmacol., 329, 211-215 (1985)]. Az itt leirt vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását a Fozard [J. Cardiovascular Pharm., 4, 829-838 (1982)] által leírt eljárással meghatározhatjuk altatott, normotenziv és/vagy éber állapotban lévő spontán hipertenziv patkányokban. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó készítmények beadhatók orálisan, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan vagy rektálisan. Előnyösen az orális beadási módot alkalmazzuk. A beadandó mennyiség lehet bármely hatásos mennyiség, ami függ a betegtől, a beadás módjától és a szorongás súlyosságától. A beteg állapotától és a beadás módjától függően kívánatos lehet napi többszöri beadás. Orális beadás esetén az (I) általános képletű vegyületnek szorongásgátlóként vagy vérnyomáscsökkentőként hatásos mennyisége 0,005-10 mg/testtömeg-kg/nap, előnyösen 0,05-5 mg/testtömeg-kg/nap. Az (la) általános képletű vegyület szorongáscsökkentő dózisa előnyösen kb. 0,1 mg/testtömeg-kg/nap. A gyógyászati készítmények egységdózis-formái 1-50 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, és naponta egyszer vagy többször alkalmazhatók. Parenterális beadás esetén az (I) általános képletű vegyület szorongásgátlóként vagy vérnyomáscsökkentőként hatásos menynyisége kb. 0,005-10 mg/testtömeg-kg/nap, előnyösen kb. 0,05-5 mg/testtömeg/nap. A parenterális készítmény egységdózis formájában 0,1-10 mg hatóanyagot tartalmazhat, és naponta egyszer vagy többször alkalmazható. Orális beadáshoz a hatóanyagokat feldolgozhatjuk szilárd vagy folyékony készítményekké, amelyek lehetnek kapszulák, pirulák, tabletták, szögletes tabletták, olvadékok, porok, oldatok, 6zuszpenziók és emulziók. Szilárd egységdózis-formaként általában kapszulákat vagy tablettákat alkalmazunk. A kapszulák lehetnek közönséges zselatin-típusúak, és tartalmazhatnak további adalékanyagokat is, pl. felületaktív anyagokat, lubrikánsokat és inert töltőanyagokat, olyanokat mint pl. laktóz, szacharóz vagy kukoricakeményitö. Az (I) általános képletű vegyületeket tablettákká is feldolgozhatjuk hagyományos tabletta-alapanyagok, mint pl. laktóz, szacharóz vagy kukoricakeményitő, továbbá kötőanyagok, mint pl. akácmézga, kukoricakeményitő vagy zselatin, dezintegráló szerek, mint pl. burgonyakeményitő vagy alginsav, és lubrikánsok, mint pl. sztearinsav vagy magnézium-sztearát hozzáadásával. Parenterális beadáshoz a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekböl egy fiziológiásán elfogadható hígitószerben - valamely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag hozzáadásával vagy anélkül - injektálható dózisokban oldatot vagy szuszpenziót készíthetünk. A megfelelő hígító- vagy hordozóanyagok lehetnek steril folyadékok, pl. víz vagy olajok, és adott esetben felületaktív anyagokat vagy egyéb, gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti készítmények előállításához használt olajok lehetnek kőolaj-, állati, növényi vagy szintetikus eredetűek, mint pl. földimogyoró-, szója- vagy ásványolaj. Általában előnyösen használható hordozóanyagok - különösen az injektálható oldatok előállításához - a víz, vizes sóoldat, vizes dextróz- és invertculcor-oldatok, az etanol és a glikolok, mint pl. propilén-glikol vagy poli(etilén-glikol). Az alábbi példák a találmány bemutatására szolgálnak, annak oltalmi köre nem korlátozódik a bemutatott példákra. 1. Példa 2-{4-[ (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-metil-amino]-butil]-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid N-(4-bróm-butil)-szacbarin 20 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidhoz (DMF) és 2,18 g 55 %-os (50 mM) nátrium-hidridhez hozzáadunk 9,25 g (50 mM) szacharint 80 ml vízmentes DMF-ben oldva. 15 perc elteltével gyorsan hozzáadunk 25 ml (200 mM) 1,4 dibróm-butánt, és a reakcióelegyet keverés közben 1 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a keveréket lehűtjük, leszűrjük és a DMF-et elpárologtatjuk belőle. A nyers terméket metilén-kloridban oldjuk, az oldatot leszűrjük, megszárítjuk és bepároljuk. Sárga szinű olajat kapunk, ezt szilikagél oszlopon, metilén-klorid és metanol 98:2 arányú elegyével kromatografáljuk, így 13,4 g színtelen olajat kapunk, kihozatal: 84%. Ezt az olajat izopropanolból átkristélyositva megkapjuk az N-(4-bróm-butil)-szacharint, melynek olvadáspontja 72 °C. NMR CDCb/TMS 60 MHz: 8,20-7,85 (m, 4H Ar), 4,00-3,30 (m, 4H), 2,40-180 (m, 4H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
