201063. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxikámok enoléter származékainak előállítására
9 HU 201063 B 10 7,59-7,95 (m, 5H), 8,02-9,11 (m, 1H), 8,26-8,41 (m, 2H), 9,20 (széles, s, 1H). Tömeg: a CuHieNsOsS képletre, m/e (P*+H) számított: 414,0767; mért: 414,0794. Elemanalizis: a CuHisNsOeS képletre: számított: C: 55.20; H: 3.66; N: 0.16%; mért: C: 55.04; H: 3.73; N: 9.91%. 2. példa 4-[2-gamma-b u tirólak tonií)-oxi]-2-metil-N- (2--piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid 9,00 g (27,2 mmól) piroxikámot, 7,50 g (54,3 mmól) kálium-karbonátot, 13,45 g (81,5 mmól) oC-bróm-gamma-butirolaktönt és 60 ml acetont mérünk egy visszafolyatós hűtővel és keveróvel ellátott gömblombikba, és a heterogén reakciókeveréket nitrogéngáz alatt refluxáljuk. 20 óra elmúltával a vékonyréteg-kromatográfia szerint (futtatórendBzer: etil-acetát/metilén-klorid 1:4) valamennyi kiindulási anyag átalakult, és a kívánt termék keletkezett. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten bepároljuk, a bepárlási maradékra 500 ml vizet öntünk és kétszer 500 ml metilén-kloriddal extrahálunk. Az egyesített szerves fázist 300 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson barna olajos anyagig pároljuk. Szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/metilén-klorid 1:3 elegyét használva. 5,85 g halványbarna szilárd anyaghoz jutunk (51,8% kitermelés), amit izopropilalkoholból átkristályosítva 3,36 g szennyes fehér kristályos anyagot nyerünk (29,8%-os kitermelés). Op.: 181-183 °C. IR (KBr): 1785, 1690 cm*1. iH-NMR (CDCb), 4: 2,54 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 4,20 (dd, J = 7,9 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,94 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,34 (m, 1H), 9,34 (széles s, 1H). Tömegspektrum: m/e=330 (P^-CdlsOj). Analízis a CuHnNsOsS képlet alapján: számított: C: 54.93; H: 4.12; N: 10.12%; mért: C: 54.64; H: 4.08; N: 10.21%. 3. példa 4-[(4-metil-2-oxo-l, 3- dioxol-5-il)-me til-oxi1-2--metil-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3--karboxamid-l,l-dioxid 5,00 g (15,1 mmól) piroxikámot 4,20 g (30,2 mmól) kálium-karbonátot, 4,37 g (22,6 mmól) 5-(bróm-metil)-4-metil-2-oxo-l,3- -dioxolt (a 39 477. számú európai szabadalmi bejelentés alapján előállítva) és 60 ml acetont mérünk egy visszafolyós hűtővel és keverővei ellátott gömblombikba. A heterogén reakciókeveréket nitrogéngáz alatt refluxáljuk 20 percen keresztül, mely után piroxám már nem mutatható ki a vékonyréteg-kromatográfiával (futtatószer: etil-acetát/metilén-klorid 1:4; kimutatás: UV fény alatt). Az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a barna bepárlási maradékra 200 ml vizet és 200 ml metilén-kloridot öntünk. A vizes fázist elválasztjuk, és 200 ml metilén-kloriddal ismét extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 200 ml vízzel, 200 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, barna olajos maradékot nyerve. Szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/metilén-klorid 1:4 elegyét használva. A 0,30 Rf értékkel elmozduló anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és ebből sárga szilárd anyagot nyerünk. Ezt forró toluolból átkristályositjuk, ezáltal 3,08 g fehér kristályos anyaghoz jutunk (6,95 mmól, 46%-os kinyerés). Op.: 157-158 °C. IR (KBr): 1836, 1824, 1671 cm'1. iH-NMR (CDCb), 4: 1,95 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 4,79 (s, 2H), 7,10-7,21 (m, 1H), 7,70-7,99 (m, 5H), 8,27-8,42 (m, 2H), 9,45 (széles s, 1H). Tömegspektrum: CisHuNsOtS m/e számított: 330,0553, mért: 330,0567; CsHsOj m/e számított: 113,0243, mért: 113,0244. Anaüzis a C20H17N3O7S képletre alapján: számított: C: 54.17; H: 3.86; N: 9.48%; mért: C: 54.52; H: 3.93; N: 9.41%. 4. példa 4-(3-ftálidil-oxi)-2-nietil-N-(2-piridil)-2H-l,2--benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid 3,00 g (9,1 mmól) piroxikámot, 2,50 g (18,2 mmól) kálium-karbonátot, 2,51 (11,8 mmól) 3-bróm-ftalidot (előállítva az 1 364 672 számú brit szabadalom szerint) és 45 ml acetont mérünk egy visszafolyatós hűtővel és keverővei ellátott gömblombikba. A heterogén reakciókeveréket nitrogéngáz alatt refluxáljuk. Félóra elteltével az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a kapott barna maradékra 200 ml vizet és 200 ml metilén-kloridot öntünk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist újból extraháljuk 2üu ml metilén-kloriddal. Az egyesített szerves extraktumokat 200 ml vízzel, 200 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, barna olajat nyerve. Szilikagélen történő kromatografálást követően - eluensként etil-acetót/metilén-klorid 1:9 elegyet használunk - fehér habos anyagot nyerünk, amit forró toluolban oldunk, majd néhány másodperc után 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
