201063. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxikámok enoléter származékainak előállítására
3 HU 201063 B 4 költségeket megtakarítjuk, és elkerüljük, hogy a feleslegesen megnyújtott reakcióidő alatt a melléktermékek mennyisége növekedjen és a kitermelés csökkenjen. A kiindulási anyagul szolgáló oxikámok ismert módon elóállithatók (1. például az oxikámokra vonatkozó, fentiekben említett irodalmat). A kívánt RxX reagensek kereskedelemből beszerezhetők, ismert vagy az alábbiakban ismertetésre kerülő eljárásokkal elóállithatók. A találmányban szereplő (I) és (II) általános képletű oxikám-származékok gyulladásgátló hatása ismert módszerekkel vizsgálható, például a patkányláb-ódéma teszt, az adjuvánssal kiváltott artritisz teszt vagy a fenil-benzokinonnal kiváltott, egereknél alkalmazott vonaglási teszt segítségével, melyeket az alapvegyületként szolgáló oxikámoknál is alkalmaztak, és amelyeket a fentiekben idézett irodalomban vagy máshol leírtak. Moláris mennyiségekkel számolva, a találmányban szereplő gyógyszer-előanyagokat ugyanolyan mennyiségben és gyakorisággal adagoljuk, mint azokat az ismert oxikámokat, melyekből származnak. E vegyületek nem-savas jellege azonban általában megengedi, hogy orális adagolás esetén nagyobb tűréssel számoljunk, ha a gyulladás gyógyítása magasabb dózismennyiséget igényel. Ezek az oxikám gyógyszer-előanyagok ugyanúgy készíthetők el és adhatók be, mint az ismert oxikám gyógyszerkészítmények, melyek a fenti irodalmakban leírtak. Előnyösen szájon át történő bevitelt alkalmazunk, különösen kihasználva ezáltal a találmányban szereplő vegyületek nem-savas jellegét. Az alábbiakban ismertetjük a példákban szereplő reagensek (RxX) előállítását: 1) Az (oC-klór-etil)-oktil-karbonát előállításánál 6,42 g (49,3 mmól) vízmentes n-oktanol és 75 ml vízmentes éterben lévő 3,90 g (49,3 mmól) pirldin 0 °C hőmérsékletre hűtött elegyéhez 7,00 g (49,3 mmól) klór-hangyasav-cC-klór-etil-észtert (előállítva az 1 426 717. számú brit szabadalom szerint) adunk keverés közben. A reakciókeveréket 25 °C hőmérsékleten erőteljesen kevertetjük három órán keresztül, majd leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 102-107 °C hőmérsékleten (0,27 kPa) ledesztilláljuk, 8,1 g (34,2 mmól) kívánt terméket nyerve átlátszó olaj formájában (69,4X). *H-NMR (CDCb), 5:0,44-2,03 (m, 15H), 1,60 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,94 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,18 (q, J = 6 Hz, 1H). 2) Az (oC-klór-etil)-hexil-karbonát előállításét az 1. eljárás szerint végezzük, 5,04 g (49,3 mmól) n-hexanolból kiindulva. A kapott terméket 78-81 °C hőmérsékleten (0,4 kPa) desztillálva, 8,82 g (38,9 mmól) kívánt anyaghoz jutunk átlátszó olaj formájában (79,0%). iH-NMR (CDCb), 5:0,50-2,18 (m, UH), 1.81 (d, J - 6 Hz, 3H), 4,15 (t, J = 7 Hz, 2H),. 6,36 (q, J = 6 Hz, 1H). 3) Az (oC-klór-etil)-propil-karbonát előállítását az 1. eljárás szerint végezzük, 2,95 g (49,0 mmól) vízmentes 1-propanolból kiindulva. A kapott terméket 43-45 °C hőmérsékleten (0,67 kPa) desztilláljuk, Így 6,75 g (40,5 mmól) kívánt anyaghoz jutunk átlátszó olaj formájában (82,7X). ty-NMR (CDCb), 5:0,95 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,33;-1,95 (m, 2H), 1,80 (d, J = 6 Hz, 3H), 4,10 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,14 (q, J = 6 Hz, 1H). 4) Az (cC-klór-etil)-decil-karbonátot az 1. eljárás szerint állítjuk elő, 7,75 g (49,0 mmól) n-decilalkoholból kiindulva. A kapott terméket 110-117 °C hőmérsékleten (0,2 kPa) desztilláljuk, és így 10,5 g (39,7 mmól) kívánt anyagot nyerünk átlátszó olaj formájában (81,0X). JH-NMR (CDCb), 5:0,46-2,17 (széles, m, 19H), 1,85 (d, J = 6 Hz, 3H), 4,20 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,42 (q, J = 6 Hz, 1H). 5) Az (cC-klór-etil)-benzil-karbonátot az 1. eljárás szerint állítjuk elő, 5,30 g (49,0 mmól) benzilalkoholból kiindulva. A kapott terméket 111-113 °C hőmérsékleten (0,4 kPa) desztilláljuk, és így 8,3 g (38,7 mmól) kívánt anyagot nyerünk átlátszó olaj formájában (79,0X). »H-NMR (CDCb) 5:1,75 (d, J = 6 Hz, 3H), 5,17 (s, 2H), 6,41 (q, J = 6 Hz, 1H), 6,80-7,28 (m, 5H). 6) Az oC-klór-etil)-izopropil-karbonátot az 1. eljárás szerint állítjuk elő, 2,95, g (49,0 mmól) izopropilalkoholból kiindulva. A kapott terméket 57-59 °C hőmérsékleten (1,33 kPa) desztilláljuk, és így 5,04 g (30,3 mmól) kívánt anyagot nyerünk átlátszó olaj formájában (61,8X). 1H-NMR (CDCb), 5:1,35 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.82 (d, J = 6 Hz, 3H), 4,52-5,17 (m, 1H), 6,40 (q, J = 6 Hz, 1H). 7) Az (oC-klór-etil)-ciklohexil-karbonátot az 1. eljárás szerint állítjuk elő, 4,90 g (49,0 mmól) ciklohexanolból kiindulva. A kapott terméket 73-77 °C hőmérsékleten (0,13 kPa) desztilláljuk, és így 8,3 g (40,4 mmól) kívánt anyaghoz jutunk átlátszó olaj formájában (82,4X). ty-NMR (CDCb), 5:0,80-2,30 (széles m, 10H), 1,83 (d, J = 6 Hz, 3H), 4,40-5,00 (széles m, 1H), 6,42 (q, J = 6 Hz, 1H). 8) Az (oC-klór-etil)-metil-karbonátot az 1. eljárás szerint állítjuk elő, 1,6 g (50,0 mmól) metanolból kiindulva. A kapott terméket 35- -45 °C hőmérsékleten (0,15 kPa) desztilláljuk, és így 3,5 g (25,3 mmól) kívánt anyaghoz jutunk (50,5X). !H-NMR (CDCb), 5:1,90 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,48 (q, J = 6 Hz, 1H). 9) Az (oC-klór-etil)-butil-karbonátot az 1. eljárás szerint állítjuk elő, 3,65 g (49,3 mmól) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
