201062. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazepin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201062 B 6 Elemzés a CziHzsNaOzS képlet alapján: számított: C: 65.77%, H: 6.57%, N: 10.75%; talált: C: 65.25%, H: 6.52%, N: 10.62%. 2. példa ll-(4-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-l-piperazinil}-dibenzo[ b,f]-l,4-tiazepin-hidroklorid előállítása 10,0 g (26 mmól), az 1. példa szerint kapott terméket 40 ml etanolban oldunk, az oldathoz 30 ml telített etanolos hidrogén-klorid oldatot adunk, és az elegyet zavarosodás fellépéséig (körülbelül 20 percig) keverjük. A kapott heterogén elegyet keverés közben 500 ml dietil-éterbe öntjük. A kivált fehér, kristályos sót kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és száritótérben, forrásban lévő etanol fölött, csökkentett nyomáson szárítjuk. 10,7 g cím szerinti terméket kapunk; op.: 218-219 °C. Elemzés a C21H25N3O2S.2HCI képlet alapján: számított: C: 55.26%, H: 5.96%, N: 9.20%; talált: C: 55.17%, H: 6.00%, N: 9.07%. 3. példa ll-{4-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-l-piperazinil}-dibenzo[b,f]-l,4-tiazepin-maleát előállítása 3,6 g (9,38 mmól), 1 . példa szerint kapott termék 25 ml etanollal készített oldatához 1,08 g (9,39 mmól) maleinsavat adunk. Az elegyet a szilárd anyag teljes feloldódásáig melegítjük éB keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az oldathoz dietil-étert adunk, majd a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és száritótérben, forrásban lévő etanol fölött, csökkentett nyomáson szárítjuk. 4,2 g cím szerinti terméket kapunk; op.: 129-130 °C. Elemzés a C21H25N3O2S.C4H4O4 képlet alapján: számított: C: 60.10%, H: 5.85%, N: 8.41%; talált: C: 60.08%, H: 5.85%, N: 8.36%. 4. példa ll-{4-[2-( 2-Hidroxi-etoxi)-etil]-l -piperazinil}-dibenzo[b,f]-l,4-tiazepin-hemifumarát előállítása 2,1 g (5,47 mmól), az 1. példa szerint kapott termék 20 ml etanollal készített oldatához 0,67 g (5,7 mmól) fumársavat adunk. Az elegyet néhány percig melegítjük, ekkor a szilárd anyag feloldódik, majd megindul a só kiválása. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük, és száritótérben, forrásban lévő etanol fölött, csökkentett nyomáson szárítjuk. 2,4 g cím szerinti terméket kapunk; op.: 172-173 °C. Elemzés a C2iH25N30zS.0,5 C4H4O4 képlet alapján: számított: C: 62.57%, H: 6.16%, N: 9.51%; talált: C: 62.15%, H: 6.19%, N: 9.25%. Az 5-8. példában a (II) képletű vegyület anti-dopaminerg, illetve anti-pszichotikus aktivitásának vizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit ismertetjük. A vizsgálatokhoz a (II) képletű vegyületet sója (például a 2. példában közöltek szerint előállított hidroklorid) formájában használtuk fel; a példákban közölt dózis-adatok azonban a (II) képletű szabad bázisra vonatkoznak. 5. példa Apomorfin-antagonista hatás vizsgálata egereken A vizsgálatokat az Arch. Int. Pharmacodyn. 138, 302 (1962) és Eur. J. Pharm. 50, 291 (1978) közleményekben leirt módon végeztük. A vizsgálat a következő jelenségen alapul: A megfelelő mennyiségű apomorfinnal (dopamin-agonista hatóanyag) kezelt egerek felmásznak a ketrec (vagy egyéb mászható szerkezet) falán, és 20-30 percig a ketrec tetejének közelében maradnak. A kezeletlen egerek ezzel szemben esetenként fel-le másznak a ketrec falán. Az apomorfinnal kezelt egerek hipermotilitása dopamin-blokkoló hatóanyagokkal végzett előkezeléssel antagonizálható; ennek megfelelően a hipermotilitás gátlása ebben a kísérletben a vizsgált vegyület dopamin-blokkoló hatására utal. Minthogy a dopamin-blokkoló hatóanyagok jellegzetes antipszichotikus szerek, a vizsgálatban hatásosnak bizonyult vegyületek várhatóan antipszichotikus aktivitással rendelkeznek. A vizsgálatot 20-20 egérből álló állatcsoportokon végeztük. Az egereknek orálisan, változó dózisban beadtuk a vizsgálandó vegyület és a hordozóanyag keverékét. A kontroll csoportba tartozó állatoknak csak hordozóanyagot adtunk be. Hordozóanyagként 0,5 tőmeg/térfogat% hidroxi-propil-metil-cellulózt és 0,1 tömeg/térfogat% poli-oxi-etilén-szorbitán-monooleátot (Tween 80) tartalmazó desztillált vizet használhatunk. 30 perc elteltével az egereknek szubkután úton 1,25 mg/kg apomorfin-hidrokloridot adtunk be, majd az egereket ketrecekbe helyeztük. A ketrecekbe 28 vízszintes létrafokot illesztettünk, amiken az egerek mászhatnak. 13 perc elteltével egy percen keresztül figyelemmel kísértük az egerek mászását, és meghatároztuk azt a legmagasabb, illetve legalacsonyabb létrafokot, amire az egerek felmásztak. A* két szám átlaga (.mászási szám') az egerek mozgékonyságára jellemző adat. A 24 órára kikötött egereken végzett vizsgálatok eredményeit az I. táblázatban közöljük. Az I. táblázat adatai5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
