201062. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazepin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 201062 B 8 ból megállapítható, hogy a vizsgált vegyúlet gátolja az egerek hipermotilitását, ennek megfelelően várhatóan antipszichotikus hatással rendelkezik. I. táblázat A vizsgált anyag Dózis mg/kg i. p. Mászási szám Hordozóanyag 0 24 Hatóanyag* 10 24 Hatóanyag 20 15 Hatóanyag 40 2 Hatóanyag 80 0 *A (II) képletű vegyületet hidrokloridja formájában adtuk be. 6. példa Apomorfinnal kiváltott hiperaktivitás gátlásának vizsgálata patkányokon A vizsgálatot a Pharmacol. Biochem. and Behav. 23, 303 (1985) közleményben leírtak szerint végeztük. A vizsgálat a következő jelenségen alapul: A közepes dózisú amphetaminnal kezelt patkányok hiperaktivvá válnak. A hiperaktivitás több órán át tarthat, és különféle módszerekkel (például az állatok hosszú folyosón való végigfutásainak megszámlálásával) mérhető. Az amphetaminnal kiváltott hiperaktivitás feltehetőleg azzal magyarázható, hogy az amphetamin az agyban túl nagy mennyiségű dopamint szabadit fel. Az amphetaminnal kezelt patkányok hiperaktivitása dopamin- biok kóló hatóanyagokkal végzett előkezeléssel antagonizálható; ennek megfelelően a hiperaktivitás gátlása ebben a kísérletben a vizsgált vegyület dopamin-blokkoló és várható antipszichotikus hatására utal. A vizsgálatot 20-20 patkányból álló állatcsoportokon végeztük. A patkányoknak orálisan, változó dózisban beadtuk a vizsgálandó vegyület (hidroklorid-só) és a hordozóanyag keverékét. Hordozóanyagként az 5. példában ismertetett összetételű folyadékot használtuk. Ezután a patkányoknak intraperitoneális injekció formájában amphetamint adtunk be, és 2 órán át feljegyeztük az állatok aktivitására utaló adatként a hosszú folyosón való oda-vissza futások Bzámát. .Aktivitási szám’-ként a folyosó középvonalán való áthaladások csoportonkénti átlagértékét tekintettük 2 órán át végzett vizsgálatban. Az eredményeket a II. táblázatban közöljük. A II. táblázat adataiból megállapítható, hogy a vizsgált vegyület gátolja a patkányok hiperaktivitását, ennek megfelelően várhatóan antipszichotikus hatással rendelkezik. II. táblázat Patkányok amphetaminnal kiváltott hiperaktivitásának gátlása A vizsgált anyag Dózis mg/kg p. o. Aktivitási ; szám Hordozóanyag 0 148 Hatóanyag (hidroklorid) 10 118.3 p<0.05 Hatóanyag' (hidroklorid) 20 92.4 p<0.0005 Hatóanyag (hidroklorid) 40 64.3 p<0.0005 Hatóanyag (hidroklorid) 80 39.8 p<0.0005 7. példa Patkányok harántcsíkolt izomzatúnak dihidroxi-fenil-ecetsav- (DOPAC) és homovanillinsav- (HVA) szintjére gyakorolt hatás vizsgálata Az antipszichotikumok különféle farmakológiái hatásai közül igen széles körben vizsgálták az agyban kifejtett dopamin-antagonista hatásukat. A vizsgálatok szerint az antipszichotikumok blokkolják a dopamin-receptorokat, ezáltal fokozzák a dopamin metabolizmusát, azaz a dihidroxi-fenil-ecetsav (DOPAC) és homovanillinsav (HVA) képződését [Acta Pharmac. Tox. 20, 140 (1963)]. A találmány szerint előállított hatóanyag patkányok harántcsíkolt izomzatának DOPAC- és HVA-szintjére gyakorolt hatását Saller és Salama módszerével [J. Chromatography 309, 287 (1984)] vizsgáltuk, nagynyomású folyadékkromatográfia és elektrokémiai kimutatás alkalmazásával. A (II) képletű hidrokloridját az 5. példában leirt összetételű hordozóanyagban szuszpendáltuk, és a szuszpenziót intraperitoneális úton 8-8 Sprague Dawley törzsbeli patkánynak adtuk be. Az észlelt eredményeket a III. táblázatban közöljük. III. táblázat A vizsgált anyag Dózis DOPAC- HVA-mg/kg-szint -6zint i. p. a kontroll %-ában Hatóanyag (HCI só) 10 145 140 Hatóanyag (HCI só) 20 220 210 Hatóanyag (HCI só) 40 300 260 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
