201062. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazepin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201062 B 4 dózissal érhető el ugyanaz a hatás, mint felnőtt emberen. A (II) képletű vegyület minimális hatásos dózisa legalább körülbelül napi 1,0 mg/testtőmeg kg, maximális dózisa pedig kisméretű emlősök, például kutyák kezelése esetén körülbelül napi 200 mg/testtömeg kg. A humán gyógyászatban a hatóanyagot rendszerint körülbelül 1,0-40 mg/testtömeg kg-os napi dózisban használhatjuk fel, ami 50 kg testtömeg felnőtt esetén körülbelül 50-2000 mg-os napi dózisnak felel meg. Ezt a hatóanyagmennyiséget napi egy alkalommal vagy több részletre elosztva adhatjuk be. A dózisegységek formájában kikészített gyógyászati készítmények rendszerint körülbelül 25-500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal, igy hordozóanyagokkal, excipiensekkel, kötőanyagokkal, tartósítószerekkel, stabilizálószerekkel, Ízesítőszerekkel és hasonlókkal együtt. A felhasználható gyógyszerészeti segédanyagokat a 3 755 340 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás részletesen ismerteti. A gyógyászati készítmények adott esetben a (II) képletű vegyületeken kívül egyéb gyógyszerhatású anyagokat is tartalmazhatnak, illetve a (II) képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények más gyógyászati készítményekkel együtt is adagolhatok. A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa ll-{4-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-l-piperazinil}-dibenzo[b,fJ-l,4-tiazepin (II) képletű vegyület előállítása Nitrogénbevezető csőhöz csatlakozó visszafolyató hűtővel és mágneses keverővei felszerelt, 2 liter űrtartalmú gömblombikba 115,0 g (0,506 mól) dibenzo[b,f]-l,4-tiazepin-ll(10-H)-ont [a Helv. Chitn. Acta 48, 336 (1965) közleményben leírtak szerint előállított termék], 700 ml foszfor-oxi-kloridot és 38,0 g (0,313 mól) N,N-dimetil-anilint mérünk be. A szürke szuszpenziót fűtőköpeny segítségével enyhe forrásig melegítjük. 6 órás melegítés után a képződött ámbraszinű oldatot szobahőmérsékletre (körülbelül 18-25 °C-ra) hagyjuk hűlni, majd vékonyréteg-kromatográfiásan elemezzük. Adszorbensként szilikagél lemezt, eluálószerként 1:1 térfogatarányú éter: :hexán elegyet használunk, és a kromatogramot ultraibolya fényben vizsgáljuk. Az elemzés szerint a kiindulási laktám teljes mértékben elreagált, és kialakult a kívánt imino-klorid (R/=0,70). A foBzfor-oxi-klorid fölöslegét forgó bepárlókészüléken csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott barna, szirupszerű maradékot 1500 ml toluolban oldjuk, az oldathoz 500 ml jeges vizet adunk, és az elegyet 30 percig keverjük. A toluolos fázist elválasztjuk, kétszer 200 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szántjuk, szűrjük, és a szűrletet forgó bepárlókészülékben, csökkentett nyomáson bepároljuk. 115,15 g (92,6%) nyers imino-kloridot kapunk; a halványsárga, szilárd anyag 106-108 °C-on olvad. Mechanikus keveróvel, nitrogénbevezetó csőhöz kapcsolódó visszafolyató hűtővel és fűtőköpennyel felszerelt, 3 liter űrtartalmú háromnyakú gömblombikba 114,0 g (0,464 mól), a fentiek szerint kapott imino-kloridot és 1000 ml xilolt mérünk be. A kapott sárga oldathoz 161,7 g (0,928 mól) l—(2— -hidroxi-etoxi)-etil-piperazint adunk; a reagenst 200 ml xilollal öblítjük be. A reakcióelegyet 30 órán át enyhe forrásban tartjuk; ezalatt az elegyból barna olaj kezd kiválni. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és vékonyréteg-kroraatográfiésan elemezzük. Adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 1:9 térfogatarányú metanokmetilén-klorid elegyet használunk, és a kromatogramot ultraibolya fényben jóddal hivjuk elő. Az elemzés szerint az elegyben kiindulási imino-klorid már nem mutatható ki, és körülbelül 0,5-ös Rf-értékű új anyag (a kívánt termék) jelenik meg. Az elegyhez 700 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldatot és 700 ml dietil-étert adunk, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 500 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük és 400 ml 1 N vizes sósavoldattal extraháljuk. A savas extraktumhoz részletekben szilárd nátrium-karbonátot adunk, majd a kivált olajat négyszer 400 ml metilén-kloriddal kivonjuk. A metilén-kloridos extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet forgó bepárlókészülékben, csökkentett nyomáson lepároljuk. 194,5 g viszkózus, ámbraszinű, olajos nyers terméket kapunk, amit a következőképpen tisztítunk: 8,9x50,8 cm méretű, metilén-kloriddal átitatott szilikagél oszlopra a nyers termék minimális mennyiségű metilén-kloriddal készített oldatát visszük fel. Az oszlopot nitrogénnyomás alatt 4-4 liter metilén-kloriddal, majd növekvő mennyiségű (2,4 és 6 térfogatX) metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk, és az eluátumot 250 ml térfogatú frakciókba gyűjtjük. Az egyes eluátumfrakciókat a fent ismertetett módon vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgáljuk. A cim szerinti termék leoldódása 4:96 térfogatarányú metanokmetilén-klorid eleggyel kezdődik meg. A tiszta eluátumfrakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 138,7 g (77,7%) terméket kapunk; a termék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint (adszorbens:szilikagél, eluálószer: 1:9 térfogatarányú metanokmetilén-klorid elegy, előhívás ultraibolya fénnyel éB jóddal) egységes; Rf=0,5. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
