201061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidropiridin-származékok előállítására
35 HU 201061 B 36 31. előállítás 3-(4-Ciano-fenilh2-metil-imidazo(4,5-c]piridin (a) 2-Metil-Imidazol 4,5-c]-pirid in 3,4-Diamino-piridin (20,0 g, 183 mmól) és ecetsavanhidrid (360 ml) elegyét 16 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A reagens feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként etil-acetát/ /metanol 3:1 arányú elegyét alkalmazva. így a terméket barna szilárd anyagként kapjuk (15,5 g, 64%). ‘H NMR (300 MHz, MeOH-dx): 2,68 (3H, s), 7,58 (1H, d, J 6Hz), 8,31 (1H, d, J 6Hz), 8,80 (1H, s). (b) 2-Metil-imidazo[4,5-cJpiridin-N-oxid A Chem. Pharm. Bull., 12, 866 (1964) szerint 2-metil-imidazo[4,5-c)piridinnek (5,65 g, 42,5 mmól) 30%-os vizes hidrogén-peroxidban (15 ml) és jégecetben készített oldatát 6 napig 60 °C hőmérsékleten keverjük. Az illékony komponenseket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk etanolban és szilárd vízmentes kálium-karbonáttal kezeljük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, etanollal mossuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként 10-30% vizet tartalmazó acetont alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk, feloldjuk izopropanol/toluol 1:1 arányú elegyében (200 ml) és ismét bepároljuk. Így a cím szerinti vegyületet higr-oszkópikus szilárd anyagként kapjuk (2,94 g, 46%). *H NMR (300 MHz, MeOH-dx): 2,69 (311, s), 7,69 (2H, d, J 6Hz), 8,23 (1H, d, J 6Hz), 8,72 (1H, s). (c) 3-(4-Ciano-fenil-2-metil-imidazo( 4,5-c ]piridin 2-Metil-iraidazo[4,5-c]piridin-N-oxid (2,06 g, 13,8 mmól), 4-fluor-benzonitril (1,67 g, 13,8 mmól) és vízmentes kálium-karbonát (13,8 mmól) száraz dimetil-formamidban (35 ml) készített elegyét 16 órán át nitrogén légkörben 140 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így az 1- és 3-( 4-ciano-fenil)-2-metil-imidazo-[4,5- -c]piridin-N-oxidok elegyét kapjuk. A kapott reakcióelegyet feloldjuk jégecetben (40 ml) és hozzáadunk vasport (1,16 g, 20,7 mmól). Az igy kapott reakcióelegyet 30 percig 100 °C hőmérsékleten melegítjük, lehűtjük és Arbacel szűrőn szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot felvesszük diklór- 20-metánban (150 ml) és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk (MgSOí) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként etil-acetát/metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazva, igy három frakciót kapunk. Az elsőként eluált frakció a 3-(4-ciano-fenil)-2-metil-imidazo[4,5-c]piridin (415 mg, 13%). »H NMR (300 MHz, CDCb): 2,64 (3H, s), 7,62 (2H, d, J 8Hz), 7,70 (Ili, d, J 5Hz), 7,98 (2H, d, J 8Hz), 8,52 (1H, d, J 5Hz), 8,59 (1H, s). A másodikként eluált frakció a 3- és 1- -(4-ciano-fenil)-2-metil-imidazo(4,5-c]piridinek elegye (410 mg, 13%) és a harmadik frakció a tiszta l-(4-ciano-fenil)-2-metil-imidazo[4,5-c]piridin (350 mg, 11%). 32. előállítás l-í4-Ciano-fenil)-2,4,6-lrimetil-imidazo[4,5~-cjpirídin (a) 2,6-Diinetil-3-niti'o-4-piridon 2,6-Dimetil-4-piridint [Chém. Abs., 84, 4811x, (1976)] (52,56 g, 0,427 mól) feloldunk vízben (100 ml) 50 °C hőmérsékleten és füstölgő salétromsavat (40 ml) csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük 45 percig, majd a kapott halványbarna kristályokat kiszűrjük, kevés vízzel mossuk, szárazra szívatjuk, így kapjuk a 2,6-dimetil-4- -piridon-nitrát-sót (46,79 g, 59%). A kapott terméket részletekben hozzáadjuk füstölgő kénsav (23 ml) és füstölgő salétromsav (31 ml) elegyéhez szobahőmérsékleten és az igy kapott reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten tartjuk 5,5 órán át. A kapott reakcióelegyet jégbe öntjük és telített vize6 kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kiváló halványsárga szilárd anyagot kiszűrjük, Soxhlet-extraktorba helyezzük és forró izopropanollal extraháljuk. Az izopropanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, igy a cím szerinti vegyületet kapjuk (26,5 g, 63%). !H NMR (300 MHz, MeOH-d«): 2,38 (3H, s), 2,45 (3H, s), 6,39 (1H, s). (b) 4-Klói--2,6-dimetil-3-nitro-pii'idin Yakugaku Zasshi, 87 387 (1967) szerint 2,6-dimetil-3-nitro-4-piridont (11,23 g, 66,8 mmól) és foszfor-oxi-kloridot (57 ml) 1,5 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reagens feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk diklór-metánban (150 ml). A kapott oldatot hig vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, míg a vizes fázis pH=7 értéket ér el, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk (MgSCb) és csökkentett nyomáson 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
