201061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidropiridin-származékok előállítására
19 20 HU 201061 B (a) (±)-4-(2-Klór-fenil)-5-(2-ciano-etoxi-karbonil)-l,4-dihidro-3-(etoxi-karbonil)-6-metil-2-[4~(2-metil-imidazo[4,5-c]pirid-l-il)-fenil]- pirid in Etil-[4’-(2-metil-imidazo[4,5-c]pirid-l-il)-benzoilj-acetát (7,50 mg, 23,1 mmól), 2-klór-benzaldehid (3,255 g, 23,1 mmól) és (2-ciano-etil)-3-amino-but-2-enoét (3,557 g, 23,1 mmól) etanolban (60 ml) készített elegyét az 1. példában leírtak szerint reagáltatjuk. A nyers terméket flash-kromatográfiásan (eluélószer etil-acetát/dietil-amin 19:1 arányú elegye) tisztítjuk, majd éterrel trituráljuk és így a cím szerinti vegyületet szürkésfehér szilárd anyagként (5,875 g, 44%) kapjuk, op.: 177-179 °C. Elemanalizis a C32H2SCIN5O4 összegképlet alapján számított: C% 66.03%; 11% 4.85; N% 12.03%; kapott: C% 65.59; H% 4.81; N% 11.89. b) A són keresztül történő rezolvúlás 4-(2,4- -diklór-fenil)-5,5-dimetil-2-hidroxi-l,3,2-dioxa-fősz for inán-2-oxid dal Az előzőek szerint előállított (r)-ciano-etil-észternek (2,3-10 g, 4,02 mmól) 20 ml forró metanolban készített oldatát <—)—4—(2,1— -diklór-fenil)-5,5-dimetil-2-hidroxi-l,3,2-dioxa-foszforinán-2-oxiddal IW. den Hoeve, H. Wynberg, J. Org. Chem., (1985) 50, 4508] (1,250 g, 4,02 mmól) kezeljük és így a diasztereomersók oldatát kapjuk. Az oldószert lepároljuk és a kristályosítást etil-acetáttal való triturálással és hűtéssel indítjuk meg. A kapott sókat metanol/toluol elegyéböl átkristályosítjuk, így a (-)-ciano-etil-észter-sót (207 mg) kapjuk. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk és diklór-metári/ /etil-acetát elegyéböl átkristályosítjuk, így további 350 mg (-)-ciano-etil-észter-sót kapunk, op.: 141-144 °C [cí]25436=-36,9° (c=0,52, etanol). 1H NMR (500 MHz, CDCh) alapján a diasztereomer arány 92%. Elemanalizis a CíaH-uCbNsOoP.HzO összegképlet alapján számított: C% 56,68%; H% 4,76; N% 7,69; kapott: C% 56,91; H% 4,70; N% 7,72. A kapott sót bázissal (NazC03> kezeljük és diklór-metánnal extraháljuk, így a (-)-ciano-etil-észter szabad bázist (271 mg) kapjuk, op.: 177-179 °C (EtOAc), [cx]255S9=-38,2° (c=0,28, etanol). Elemanalizis a C32H2SCIN5O4 összegképlet alapján számított: C% 66.03; H% 4.85%; N% 12.03; kapott: C% 65.75; H% 4.86; N% 12.02. A leírtakhoz hasonlóan a (±)-ciano-etil-észtert (3,492 g, 6,0 mmól) ( +)—4-(2,4—diklói— —f enil)—5,5—dimetil—2—hidroxi— 1,3,2—dioxa—fősz— forinán-2-oxiddal (1,866 g, 6,0 mmól) kezeljük 34. példa és a kapott sókat metanol/toluol, majd diklór-metán/etil-acetát elegyból átkristályositjuk és így az optikailag tiszta (+)-ciano-etil-észter-sót (2,30 g) kapjuk. A kapott sót az 5 előzőekben leírtak szerint elbontjuk, így a (+)-ciano-etil-észter szabad bázist (735 mg) kapjuk, etil-acetátból való átkristályositós után (op.: 177-179 °C, [c(]25589=+38,9° (c=0,27, etanol). 10 Elemanalizis kapott: C% 66,02; H% 4,94; N% 12,20. (cl (-)-4-(2-Klór-fenil)-l,4-dihidro-3-(etoxi- 15 -karbonil)-6-metil-2-[4-(2-metil-imidazo[4,5- -c]pirid-l-il)-fenil]-piridin-5- karbonsav A (b) szerint előállított (-)-ciano-etil-észter (271 mg, 0,566 mmól) és vizes nátri- 20 um-hidroxid-oldat (2,54 ml, 0,55 m, 1,40 mmól) dioxánban (7,5 ml) készített elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten nitrogén légkörben keverjük. A kapott reakcióelegyhez sósav-oldatot (1,40 ml, lm, 1,40 mmól) csepegtetünk 25 és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot vízben szuszpendáljuk, szűrjük, vákuumban szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet (200 mg, 81%) kapjuk. 30 'H NMR (300 MHz, DMSO-dc) 0,8 (3H, t, J 7Hz), 2,28 (311, s), 2,50 (3H, s), 2,71 (2H, q, J 7Hz), 5,37 (1H, s), 7,11 (1H, d, J 6Hz), 7,15 (1H, m), 7,28 (2H, m), 7,49 (1H, m), 7,53 (2H, d, J 8Hz), 7,63 (211, d, J 8Hz), 8,34 (1H, d, J 35 6Hz), 8,93 (1H, s), 9,09 (1H, s). ( + )-4-(2-Klói—fenil)-l,4-dihidro-3-(etoxi-karbonil)-6-metil-2-[4-(2-metil-imidazo[4,5- -c]pirid-l-il)-fenil]-piridin-5-kar bonsav A (b) szerint kapott (+)-ciano-etil-ész- 40 tért (531 mg, 0,91 mmól)a(-)-5-karbonsav előállításánál leírtak szerint alakítjuk a (+)-5- -karbonsavvá. A kapott termék sárga szilárd anyag (340 mg, 71%), (oC]25589=+96,9° (c=0,295, etanol). 45 (d) (+)-4-(2-Klór-fenil)-l,4-dihidro-3-(etoxi-karbonil)-6-metil-2-[4-(2-metil-imidazo[4,5- -c ]pirid-l-il)-fenil J-5-( N- ( 2-piridil)-karbamo- 50 il]-piridin Az előzőek szerint előállított (-)-5-karbonsavat (200 mg, 0,378 mmól) száraz diklór-metánban (10 ml) szuszpendáljuk szobahö- 55 mérsékleten nitrogén légkörben. A kapott szuszpenzióhoz. 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint (115 mg, 0,945 mmól), majd 2,4,6-triizopropil-benzolszulfonil-klorídot (286 mg, 0,945 mmól) adunk és a kapott reakcióelegyet szobahő- 60 mérsékleten keverjük 2,5 órán át és igy sárga oldatot kapunk. A kapott oldathoz 2-aniino-piridint (355 mg, 3,78 mmól) adunk és a reakcióelegyet 4,5 órán át keverjük. Az így kapott oldatot csökkentett nyomáson bepérol- 65 juk, a visszamaradó anyagot feloldjuk 0,1 n 12
