201061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidropiridin-származékok előállítására

22

21 HU 201061 B

vizes sosav-oldatban, éterrel (30 ml) mossuk.

A vizes oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgositjuk és a kapott terméket diklór-metánba (-1x30 ml) extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 5 szárítjuk (MgSOt), csökkentett nyomáson bepároljuk és flash-kromatográfiásan (eluálószer: etil-acetát/dietil-amin 19:1 arányú elegye) tisztítjuk és így sárga gumit (105 mg) kapunk. A kapott anyagot éterben szuszpen- io dáljuk, ultrahangos kezeléssel porrá alakítjuk, amelyet szűrünk és vákuumban szárítunk, op: 223-225 °C, lt>:F5M=+62,0° (c=0,25,

etanol).

>11 NMR (300 MHz, CDCb) 1,02 (3H, t, J 7Hz), 15

2.32 (3H, s), 2,63 (311, s), 3,94 (2H, q,

J Hz), 5,65 (1H, s), 5,94 (1H, széles s), 7,03 (1H, dd, J 5 és 7Hz), 7,15 (1H, d, J 6Hz), 7,20 (1H, t, J 8Hz),

7.33 (2H, m), 7,45 (2H, d, J 811z), 7,68 20 (4H, m), 8,09 (1H, széles s), 8,19 (111,

d J 8Hz), 8,29 (1H, d, J 5Hz), 8,38 (1H, d, J 6Hz), 9,09 (1H, s).

A leírtak szerint alakítjuk át a (+)-5- -karbonsavat (250 mg, 0,-173 minői) a (-)-5- 25 -[N-(2-piridil)]-araiddá (76 mg), op.: 217- -219 °C, [oCP5W=-55,3° (c=0,215, etanol).

35. példa 30

4-(2-Klór-fenil)-l,4-dihidvo-3-(etoxi-karbo-nil)-6-metil-2-[2-(2-metil-imidazo[4,5-c]pirid-l-il)-pirid-5-íl]-5-[\T-(2-piridil)-karbamoil]-piridin 35

Eti]-[2-(2-metil-imidazo[4,5-cJpirid-l-il)-pirid-5-oil]-acetátnak (324 mg, 1,0 minői), 3- -amino-N-(2-piridil)-but-2-én-amidnak (178 mg, 1,0 mmól) és 2-klór-benzaldehidnek 40 (140 mg, 1,0 mmól) etanolban (4 ml) készített oldatát 5 órán át nitrogén légkörben visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot lehűtjük és csökkentett nyomáson bepáz-oljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatog- 45 ráfiásan (eluálószer etil-acetót/metanol 6:1 arányú elegye) tisztítjuk, majd az eluált terméknek éter/etil-acetát 3:1 arányú elegyében készített szuszpenzióját 45 percig ultrahanggal kezeljük. A kapott szürkésfehér szilárd 50 anyagot szűrjük és vákuumban szárítjuk, így 140 mg (23X) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 242-243 °C.

Elemanalízis a C33H28CIN7O3.3/4 H2O összegképlet alapján 55

számított: CX 63,96; HX 4,79; NX 15.82X;

kapott: CX 64,11; HX 4,56; NX 15,52.

A következő előállítások az (I) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazott intermedierek előállítását mutatják be. 60

1. előállítás

Etil-4’-(2-nietil-benziniidazol-l-il)-benzoil-acetát

Aktivált cinkpornak (994 mg, 15,2 mmól) tetrahidrofuránban (10 ml) készített szuszpenzióját nitrogén légkörben 10 percig ultrahanggal kezeljük, majd hozzáadunk 3 csepp etil-bróm-acetátot. A kapott reakcióelegyet 10 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd egyszerre hozzáadunk l-(4-ciano-fenil)-2-metil-benzimidazolt (708 mg,

3,04 mmól). Az így kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük etil-bróm-acetátnak

(1,35 ml, 12,1 mmól) száraz tetrahidrofuránban (4 ml) készített oldatát egy óra alatt visszafolyatás közben, majd 10 perc elteltével a reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és Letrahidrofuránnal (19,5 ml) hígítjuk. Az így kapott reakcióelegyhez 50X-os vizes kálium-karbonát-oldatot (4 ml) adunk és a reakcióelegyet 30 percig erélyesen keverjük. A szerves fázist Arbocel-en (védjegyezett termék) szűrjük és a szervetlen sókat és a szűrőbetétet tetrahidrofuránnal (90 ml) mossuk. Az egyesített szerves oldathoz híg sósav-oldatot (10 ml) adunk és a kétfázisú reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 14 órán át. A kapott reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot megosztjuk sóoldat és diklór-metán között, a szerves fázist szárítjuk (MgSOi) és bepároljuk, így sárga olajat kapunk. A nyers terméket flash-kromatográfiásan (Et20/Et0Ac 1:1) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (526 mg) kapjuk halványsárga szilárd anyagként.

‘H NMR (CDCb): 1,33 (3H, t, J 7Hz), 2,59 (3H, s), 4,1 (2H, s), 4,29 (2H, q, J 7Hz), 7,15-7,35 (3H, m) 7,56 (2H, d, J 9Hz), 7,79 (1H, d, J 8Hz), 8,20 (2H, d, J 9Hz).

2-20. előállítás

További (III) általános képletű ketoésztereket állítunk elő az 1. előállításban leírtak szerint a megfelelő nitrilekból. A hidrolízises lépést úgy folytatjuk le, hogy a nyers termék diklór-metánban készített oldatának kétfázisú elegyét 20X-os vizes trifluor-ecetsav-oldattal keverjük szobahőmérsékleten 15-20 percig. A vegyületeket a 3. táblázatban soroljuk fel.

13