201061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidropiridin-származékok előállítására
1 o HU 201001 B A találmány tárgya eljárás új dihidropiridin-származékok, közelebbről a 4-aril-5-karbamoil-l,4-dihidropiridin-származékok előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak az allergiás és gyulladásos 5 megbetegedések kezelésére mind embereknél, mind állatoknál. Számos 1,4-dihidropiridin-származékot írtak le, amelyek antiischémiás és vérnyomáscsökkentő hatásúak. Ezek a vegyüle- 10 tek gátolják a kalciumnak a sejtekbe való áramlását és igy hatásosak különböző szivmegbetegedések és magas vérnyomás kezelésére és megelőzésére (például 100 189. számú eui'ópai közrebocsátási irat). A találmányunk 15 szerint előállított vegyületek azonban potenciális és szelektív vérlemezke aktiváló faktor antagonisták és igy alkalmazhatók a klinikai gyakorlatban számos területen, például allergiás és gyulladásos megbetegedések, igy az 20 asztma és az izületi gyulladás kezelésére. A vérlemezke aktiváló faktor (PAF) 1-0- -alkil-2-acetil-gliceril-3-foszforil-kolin éter-foszfolipid, amelynek szerkezetét először 1979-ben ismertették. Előállítható számos 25 pro-gyulladásos sejtből, vérlemezkéból és veséből. A potenciális %'érlemezkeaggregáló hatás mellett a PAF széles spektrumú biológiai aktivitással rendelkezik közvetlenül, vagy pedig egyéb hatásos mediátorból, igy 30 tromboxán A2-ből vagy a leukotriénekból való szabaddá válás útján. A PAF in vitro stimulálja a neutrofilek mozgását és aggregációját és így a szöveteket károsító enzimek és oxigén gyökök válnak szabaddá. Ezek a 35 hatások in vivo is jelentkeznek és számottevő szerepet játszanak a gyulladásos és allergiás válaszokban, igy például az intradei— málisan adagolt PAF gyulladásos választ vált ki, ez fájdalommal, a gyulladásos sejték ak- 40 kumulálódásával és megnövelt vaszkuláris permeabilitással párosul, az igy létrejött hatás hasonlítható az allergin által kiváltott allergiás bórreakciókhoz. Asztma esetén az allergének által kiváltott akut légcsóősszehú- 45 zódás és krónikus gyulladásos reakciók utánozhatok PAF intratracheális adagolásával. Ennek megfelelően az olyan készítmények, amelyek antagonizálják a PAF hatását és ennek megfelelően megakadályozzák a PAF-nak 50 a mediátorokból való felszabadulását, alkalmazhatók a gyógyászatban különböző allergiás, gyulladásos megbetegedéseknél, fokozott nedvelválasztás esetén, így például asztmánál, izületi gyulladásnál, náthánál, hörghu- 55 rútnál és csalánkiütésnél. A fentieken túlmenően a PAF számos megbetegedésben vehet részt, igy például a vérkeringési sokk esetén, amely szisztemikus hipotenzióban, tüdő hipertenzióban és meg- 60 növelt tüdő vaszkuláris permeabilitásban jelentkezik, a tünetek utánozhatok PAF infúzióval. A PAF-nak a vérkeringési rendszerben fennálló szintjét endotoxin infúzióval meg lehet növelni és ez azt mutatja, hogy a 65 PAF elsődleges mediator a különböző sokkoknál. Ha patkányoknak 20-200 pmól x kg'1 perc-1 mennyiségben PAF-ot adagolunk intravénás infúzióval, a gyomor-nyálkahártyán kiterjedt vérzéses sebek jönnek létre, igy tehát a PAF az eddig ismert legerősebb gyomor ulcerogén hatású, endogéneket szabadit fel és ez alapját képezi illetve hozzájárul a különböző gyomorfekélyek kialakulásához. A pszoriázis gyulladásos és burjánzó megbetegedés, bőrsebekben nyilvánul meg. Pszoriázisos betegek sebes bőrfelületének pikkelyeiből izoláltak PAF-ot és igy nyilvánvaló, hogy szerepe van a pszoriázis kialakulásában. Bizonyították azt is, hogy a PAF patofiziológiai szerepet játszik az érrendszeri megbetegedésekben. Angínás betegek vizsgálata során azt tapasztalták, hogy a pitvari ütem alatt PAF szabadul fel. Ha a tengerimalacokba intrakoronárisan PAF-ot injektálnak, ez a koronáriás áramot hosszanLartóan csökkenti, tengerimalacok szívében regionális elzáródást és helyi vértelenséget hoz létre. Fentiekben túlmenően a PAF trombuszképzódést is létrehoz mezenteriális artéria preparátumokban, mind exogén adagolással, mind endogén felszabadulás útján. Kimutatták azt is, hogy a PAF agyi ischémiát okoz. A találmányunk szerint előállított vegyületek antagonizálják a PAF hatását és igy alkalmasak az előzőekben felsorolt betegségek kezelésére. A 258 033. és 266 989. számú európai közrebocsátási iratok 4-aril-5-karbamoil-l,4- -dihidropiridin-származékokat ismertetnek, mint PAF antagonistákat. A találmányunk szerint előállított vegyületeket az (I) általános képlet ábrázolja. A képletben R jelentése fenil- vagy egyszeresen vagy kétszeresen, egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metoxi-, trifluor-metil- vagy cianoc so porttal helyettesitett fenilcsoport, vagy 1,3-benzodioxolán-il-csoport, R1 jelentése hidrogénatom, piridil-, tiazo-lil—, Ci-4-alkil-, (C i-4-alkilc sopor ttal helyettesített fenil)-Ci-4-alkilcsoport, Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- vagy halogénatommal szubsztituált fenil-Ci-4- -alkoxi-csoport, Y jelentése fenilén- vagy piridin-2,5-diil-csoport; X jelentése imidazo [4,5-c]piridil-csoport, amely helyettesítve van trifluor-metil vagy egy, kettő vagy három Ci-4 alkil-cso porttal, imidazolil-csoport, mely helyettesítve lehet egy, kettő vagy három C1-4 alkilcsoportt&l, benzoimidazolilcsoport, mely helyettesítve lehet C1-4 alkilcsoporttal, triazolil-csoport, mely helyettesítve van két C1-4 alkilcsoporttal, (C1-4 alkil)-imidazo[4,5-b]piridil-, (C1-4 alkil)-imidazo[l,2-a]piridil-, 3
