201061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidropiridin-származékok előállítására
3 HU 201061 B 4 Ci-4 alkil- vagy C1-4 alkoxi-imidazo(4,5- -d)-pirimidil-, (C1-4 alkil)-oxazolil-, piridil-, mely helyettesítve van egy vagy két Ci«4 alkilcsoporttal, tiazolil-, mely helyettesítve van egy vagy két C1-4 alkilcsoporttal, vagy (Cl—4 alkil)-imidazo[l,2-b] tiazolil-csoportok. A találmányunk oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyülettel legszűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek - a képletben R, R1, R2 és X jelentése a fenti, R3 jelentése C1-4 alkil- vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil-Ci-4- -alkilcsoport; Az előzőekben megadott megfogalmazásokban a halogénatom fluor-, klór-, bróm vagy jódatomot jelent. Az alkil- és alkoxicsoportok három vagy több szénatomosak. R1 jelentésében a fenilcsoport Ci-t-alkil-, Z jelentésében pedig halogén-atommal helyettesített lehet. R1 jelentése lehet heteroarilcsoport, amely piridil- vagy tiazolil-csoport. R1 előnyösen hidrogénatomot, Ci-C«-alkilcsoportot, piridilcsoportot (különösen előnyösen 2-piridil-csoportot), tiazolilcsoportot (különösen előnyösen 2-tiazolil-csoportot) vagy 1-fenil-etil-csoportot jelent. Előnyös találmány szerinti vegyületek azok, amelyeknek képletében Z jelentése etoxi-, metoxi- vagy benzil-oxi-csoport, amely halogénatommal helyettesített (azaz R3 jelentése etil-, metil-csoport vagy benzilcsoport, amely halogénatommal van helyettesítve) R előnyösen 2-klór-fenil-, 2-(trifluor-metil)-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 4-ciano-fenil- vagy l,3-benzodioxol-4-il-csoportot jelent. X jelentése 1,2,4-triazolilcsoport, amely kétszeresen Ci-C4-alkilcsoporttal van helyettesítve vagy imidazolil-csoport, amely adott esetben legfeljebb háromszorosan Ci-C4-alkilcsoporttal vagy adott esetben Ci-C4-alkilcsoporttal van helyettesítve és benzolgyűrűhöz van fuzionálva, vagy piridin- vagy pirimidincsoport, amelyek legalább egyszeresen Ci-C4-alkil- vagy Ci-C4-alkoxicsoporttal vannak helyettesítve. X jelenthet piridilcsoportot is, amely adott esetben egyszeresen, kétszeresen Ci-C4-alkil- csoporttal van helyettesítve. X jelenthet oxazolil vagy tiazolilcsoportot is, amely legfeljebb kétszeresen C1-C4- -alkilcsoporttal van helyettesítve vagy imidazolilcsoportot, amely adott esetben Ci-C4-alkil- van helyettesítve és tiazolilgyűrűhöz van fuzionálva. X jelentése különösen előnyösen a 2-metil-imidazo[4,5-c]pirid-l-il, imidazol-1-il-, benzimidazol-1-il-, . 2-metil-benzimidazol-1-il-, 3,5-dimetil-l,2,4-triazol-4- -il-, 2- (trif luor-metil )-imidazo[ 4,5-c] pirid-1-—il—, 2-butil-imidazo[4,5-c]-pirid-l-il-, 2-metil-imidazo[4,5-b]pirid-3-il-, 2-metil-imidazo-, [ 1,2-a] pirid-3-il-, 2-etil-imidazo[4,5-c]pirid-l—íl—, 7-metoxi-2-metil-imidazo[4,5-d]pirimid-3- -il-, 2-metil-imidazo[4,5-c]pirid-3-il-, 2,4,6- -trimetil-imidazo[4,5-c]-pirid-l-il-, 2,4-dimetil-imidazol-1-il-, 2-metil-imidazol-l-il-, 2,4,5- -trimetil-imidazol-1-il-, 4-metil-imidazol-l-il-, 2- metil-pirid-3-il-, 2,6-dimetil-pirid-3-il-, . 3,5-dimetil-l,2,4-triazol-l-il-, 4-metil-oxazol-5-—il, 2,4-dimetil-tiazol-5-il-, 6-metil-imidazo[l,2-b]-tiazol-5-il- vagy 4-metil-tiazol-5-il-csoport. Különösen előnyös vegyületek a következők: 4-(2-klór-fenil)-l,4-dihidro-3-(etoxi-karbonil)-6-metil-2-[4-(2-metil-imidazo[4,5-c]pirid-l-il-fenil]-5-[N-(2-piridil)-karbamoil]-piridin; 4- (2-klór-fenil)-1,4-dihidro-3-(etoxi-karbonil)-6-metil-2-[4-(2-raetil-imidazo[l,2-a]-pirid-3-il)-fenil)-5-[N-(2-piridil)-karbamoil]-piridin; 4-(2-klór-fenil)-l,4-dihidro-3-(etoxi-karbonil )-6-metil-2-[4- (2,4,6-trimetil-imidazo[4,5- -c]pirid-l-il)-fenil]-5-[N-(2-piridil)-karbamoil]-piridin és 4-(2-klór-fenil)-l,4-dihidro-3- (etoxi- kar bonil )-6- metil-2-( 2- (2-me til-imidazo[4,5-c]pirid-l-il]pirid-5-il-5-[N-(2-piridil-karbamoilj-piridin. Különösen előnyős vegyületek azok is, amelyeknek az előállítását a példákban bemutatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak és ezért egy vagy több enantiomerpárként lehetnek jelen, ezeket az enantiomerpárokat fizikai módszerekkel, például a vegyületeknek vagy sóiknak frakcionált kristályosításával vagy kromatográfiásan szétválaszthatjuk. Az izomereket előállíthatjuk a találmány szerint előállított vegyületek előállításánál alkalmazott prekurzorok optikai izomerjeiból is. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sói olyan savakkal képezhetők, amelyek nemtoxikus savaddiciós sókat képeznek, ilyenek a hidrogén-kloridok, a hidrogén-bromidok, a szulfátok, a hidrogén-szulfátok, a foszfátok, a savas foszfátok, az acetátok, a citrétok, a fumarátok, a glükonátok, a laktátok, a maleátok, a szukcinátok, a tartarátok, a metánszulfonátok, a benzolszulfonátok és a p-toluolszulfonátok. Az olyan találmány szerinti vegyületeket, amelyeknek képletében Z jelentése Ci-C6-alkoxicsoport vagy fenil-Ci-C4-alkoxicsoport, a Hantzsch-szintézis szerint az a) reakcióvázlatnak megfelelően állítjuk elő. A képletekben R, R1, R2, R3, V és X jelentése a megadott. Az eljárásban a (II) általános képletű amino-krotonamidot, a (III) általános képletű ketoésztert és az aldehidet megfelelő szerves oldószerben, például Ci-C4-alkanolban, így etanolban melegítjük 60-130 °C hőmérsékleten, előnyösen visszafolyatás közben, míg a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
