201059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-oxo-piridazin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 201059 B 14 b) 6-(4-Cián-amino-3-nitro~fenil)-4,5-dihidro-5~metil-3(2H)-piridazinon 10,0 g (24,3 mmól) a) lépésben kapott vegyületet 200 ml metanolban éB 35 ml vízben 3,4 g (24,3 mmól) kálium-karbonáttal 2 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forralunk. A sötétvörös oldatot hagyjuk lehűlni, a kiváló szilárd anyagot leszivatjuk, és kevés metanollal mossuk. A szűrletpogácsát 70 ml forró vízben feloldjuk, és jógecettel 5 pH-ra savanyítjuk. A reakcióelegyet ismét hidegen leszivatjuk, Így 3,4 g (51X) halványsárga kristályt kapunk. Op.: 234,5-235,9 °C C12H11N5O3 (273,29) Rf=0,41 (A futtatószer) c) N*—[3-(lH-ImidazoI-4-il)-propil]-tP-[4-(4- -metil-6~oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)~ -2-ni tro-fenil]-g uanidin 1,8 g (6,6 mmól) b) lépésben kapott szilárd anyagot, és 1,2 g (9,9 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamint feloldunk 40 ml metoxi-etanolban, és hozzáadunk 1,0 g 33%-os izopropanolos sósavat. A reakcióelegyet 3 órán keresztül viszszafolyató hűtó alatt forraljuk, lehűtjük, hozzáadunk 10 ml telitett, vizes kálium-karbonát oldatot, és tetrahidrofuránnal extraháljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson leszivatjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (E futtatószer). A fő frakciót betöményítjük, a maradékot vizes kálium-karbonát oldattal és tetrahidrofuránnal extraháljuk, az Így kapott szerves fázist betöményítjük. A maradékot etanollal kezeljük, ily módon 1,1 g (42%) narancssárga port kapunk. A por 155 °C-tól olvad, és 1/3 mól ekvivalens etanolt tartalmaz. CiaHz2Ns03xl/3 CzHeO (413,78) Rf=0,65 (D futtatószer) 1H-NMR adatok (DMSO-ds, =1,07 (d) 3H TMS belső standardként) 1,75 (q) 2H 2,23 (d) 1H 2,56 (m) 2H 3,13 (q) 2H 3,43 (m) 1H 5,54 (s) 2H D20-val kicserélhető 6,09 (t) 1H D20-val kicserélhető 6,74 (s) 1H 7,02 (d) 1H 7,49 (s) 1H 7,80 (dd) 1H 8,06 (d) 1H 10,94 (s) 1H 11,79 (széles) 1H D20-val kicserélhető ppm 6-{4-[4-( 3-/1 H-Imi dazol-4-il/-propil-amino-imino-metilén)-piperazin-l-il]-3-nitro-feml}-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon (5) képletű vegyület előállítása a) 6-{4-[4-(Benzoil-amino-tiokarbonil)-piperazin-l-il]-3-nitro-fenil}-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon 8,8 g (29 mmól) 6-[4-(l-piperazinil)-3- -nitro-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont 300 ml kloroformban Bzuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz csepegtetünk szobahőmérsékleten 20 ml kloroformban oldott 5,2 g (32 mmól) benzoil-izotiocianátot. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 32 °C hőmérsékleten keverjük, jeges fürdőn leszűrjük, a kivált szilárd anyagot leszivatjuk. Szárítás után 12,5 g (93X) narancsszínű kristályt kapunk. Op.: 140-141,5 °C. C22H22N6O4S (466,52) Rf=0,72 (F futtatószer) 5. Példa b) 6-{4-[4-(Amino-tiokarbonü)-piperazin-l-il]-3-nitro-fenil}-4,5-dibidro-3(2H)-piridazinon 12,0 g (25,7 mmól) a) lépésben kapott benzoil-vegyületet 5,4 g (39 mmól) káliumkarbonáttal 210 ml metanolban és 35 ml vízben visszafolyató hűtő alatt forralunk. 22 óra múlva az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, miközben a szilárd anyag kikristályosodik. A terméket leszivatjuk, metanollal mossuk, így 7,19 g (76X) narancsszínű szilárd anyagot kapunk. Op.: 222,5-223,8 °C CisHisNsOsS (362,41) Rf=0,51 (F futtatószer) c) 6-{4-[4~(Metil-tio~imino-metilén)-piperazin-l-il]-3-nitro-fenil}-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon-hidrojodid 6,7 g (18,5 mmól) b) lépésben kapott tiokarbamidot 500 ml kloroformban és 120 ml metanolban szuszpendálunk, majd 7,5 ml metil-jodiddal elegyítjük. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő - alatt 5 órán keresztül forraljuk, hagyjuk a reakcióelegyet lehűlni, leszivatjuk és kevés kloroformmal mossuk. Ily módon 6,8 g (73X) sárga kristályt kapunk. Op.: 209-212 °C C1SH21IN6O3S (504,34) Rf=0,65 (B futtatószer) 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
