201059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-oxo-piridazin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 201059 B 16 d) 6-(4-[4-(3-/1 H-Imidazol-4-il/-propil-amino-imino-metilén)-piperazin-l-il]-3-nitro-fenil}-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon 3,0 g (5,9 mmól) 6-{4-[4-(metil-tio-imino-metilén)-piperazin-l-il]-3-nitro-fenil}-4,5- -dihidro-3(2H)-piridazinont 1,1 g (8,9 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminnal 100 ml acetonitrilben 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd 40 ml telitett vizes kálium-karbonát oldattal elegyítjük, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 50 ml kloroform/metanol (80/2 térf./térf.) extraháljuk. A szerves fázisokat ósszeöntjük, betóményitjük, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (F futtatószer). A fófrakciókat összeöntjük és betöményítjük. A maradékot telitett kálium-karbon nát-oldattal elegyítjük, és kloroform/metanol 80:20 térf./térf. arányú elegyével extraháljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó olajat kevés izopropanolból kikristályositjuk. Ily módon 0,56 (21%) narancsvórŐ8 színű port kapunk. Op.: 204,8-205,4 °C. C21H27N&O3 (453,51) Rf=0,40 (D futtatószer) ty-NMR-adatok =1,73 (m) 2H (DMSO-d6, TMS belső 2,4-2,6 (m) 6H standardként) . 2,9 (m) 2H 3,0 (m) 4H 3,3 (m) 4H 3,0-3,8 (széles) 3H (D20-val kicserélhető) 6,69 (s) 1H 7,34 (d) 1H 7,48 (s) 1H 7,92 (dd) 1H 8,13 (s) 1H 10,95 (széles) 1H D20-val kicserélhető ppm 6. Példa lfi—[3-(. lH-Imidazol-4-il)-propil]-Ifi-{3-[ 4-(4- -/4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3- -U/-2-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-guanidin (6) képletű vegyület előállítása a) 6-{3-Nitro-4-[4-(3-ftálimido-propil)-pipe-razin-l-il]-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon 31,63 g (0,1 mól) 6-[4~(l-piperazinil)-3- -nitro-fenil]-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinont és 26,81 g (0,1 mól) N-(3-bróm-propil)-ftálimidet 500 ml DMF-ben 13,8 g (0,1 mól) kálium-karbonát jelenlétében és 0,4 g kálium-jodiddal 24 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 40 °C-ra hagyjuk lehűlni, és 1,6 liter jeges vízre öntjük. 1 óra múlva a kiváló szilárd anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Etanolból történő átkristályositással 26 g (52%) narancssárga színű kristályt kapunk. Op.: 179,5-180 °C C26H28N6O5 (504,55) Rf=0,28 (A futtatószer) b) 6-{4-[4-(3-Amino-propil)-piperazin-l-il]-3- -nitro-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon 32,0 g (64 mmól) a) lépésben kapott ftálimido-vegyületet 30 ml hidrazin-hidráttal (80% vizes oldat) 700 ml etanolban 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az etanolt a lehető legnagyobb mértékben vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml vizzel elegyítjük, és tömény sósavval pH=2-re savanyítjuk. A szilárd anyagot leszívatjuk, a szűrletet lúgositjuk (pH=12), és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist betóményitjük, és a maradékot izopropanolból átkristályositjuk. A kitermelés 16,0 g (67%) narancsvörös színű por. Op.: 110-111 °C. C18H26N6O3 (374,45) Rf=0,27 (C futtatószer) c) S-Metil-N-{3-[4-(4-/4-metil-6-oxo-l,4,5,6- -tetrahidro-piridazin-3-il/-2-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-izotiokarbamid-hidrojodid 11,23 g (30 mmól) b) lépésben kapott amint 8,22 g (33 mmól) ditio-imido-szénsav-S,S-dimetil-észter-hidrojodiddal 240 ml acetonitrilben 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet vákuumban betóményitjük, és a maradékot 200 ml etil-acetáttal összekeverjük. A -reakcióelegyet leszívatjuk, ily módon 17,2 g (100%) vörös amorf port kapunk. A termék megfelelően tiszta, és további feldolgozásra alkalmas. C20H30IN7O3S (575,37) Rf=0,4 (C futtatószer) d ) M -[3- (1H-Imi dazol-4-il)-propil-lP - {3-[4--(4-/4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazi n-3-H/-2-nitro-fenil]-pipe razin-l-il ]-propil}~ -guanidin 2,88 g (5 mmól) c) lépésben kapott izotiourónium-sót 0,63 g (5 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminnal 10 ml DMF-ben 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
