201059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-oxo-piridazin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201059 B 4 csoporti különösen metilcsoport, vagy hidroxi-metilcsoport, B jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy nitrocsoport, X jelentése -NH(CH2)bNH- „csoport, a képletben m értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6, és Y jelentése oxigénatom vagy =NH csoport. A találmány szerinti eljárással kapott vegyületek további előnyős csoportjára jellemző, hogy az (I) általános képletben A jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport, és B jelentés hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy nitrocsoport, X jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, -NH(CH2)bNH-, vagy -(CH2)«NH- csoport, a képletekben k értéke 1, 2 vagy 3, m értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 és n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, és Y jelentése =NH-C-OR4 csoport, a képletben 1| 0 R4 jelentése egyenes vagy elágazó szénléncú 1-4 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösen R4 jelentése metil-, etil- vagy terc-butil-csoport. Előnyös vegyületek a következők: 6-{4-[4-(3-/lH-imidazol-4-il/-propil-amino-imino-metilén)-piperazin-l-il]-3-nitro-fenil}-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon, N1-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-N3-{3-[4-(4- -/4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3- -il/-2-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-guanidin, N1-[3-(lH-iroidazol-4-il)-propil]-N3-:{2-[4-(4--metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-anilino]-etil}-guanidin. A találmány leírásaiban felsorolt vegyületeket több eljárással állíthatjuk elő. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben A, B és X jelentése a már megadott és Y jelentése =NH, =N-C-R3 vagy =N-C-OR4 0 0 csoport - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott, oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben A, B, X és Y jelentése a már megadott és L jelentése 1-4 szénatomos alkil-tio-, fenil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenoxicsoport - egy (III) képletű . vegyülettel egy (I) általános képletű vegyületté reagáltatunk. A (II) általános képletű vegyületekben L kilépő csoportként szerepelhet 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, különösen metil-tio-csoport és fenoxicsoport. A (II) általános képletű vegyületeket előnyösen 1:1-0,8:1 arányban, különösen előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk a (III) általános képletű vegyületekre vonatkoztatva. A reakciót poláris oldószerben, Így acetonitrilben, piridinben, dimetil-formamidban vagy alkoholban, előnyösen szekunder vagy tercier alkoholban, igy például izopropanolban vagy ezek elegyében 20 °C és az alkalmazott oldószer visszafolyási hőmérséklete között folytatjuk le. Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A, B és X jelentése a már megadott és Y jelentése ^NH csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy kapott (la) általános képletű vegyületet - a képletben A, B és X jelentése a már megadott és Y* jelentése =N-C-R3 vagy =N-C-OR4 csoport || || 0 0- a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - savasan vagy bázisosan egy olyan (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk, majd adott esetben dekarboxilezünk amely képletben Y jelentése =NH csoport. A savas hidrolízist például vizes ásványi savban, igy például sósavban vagy hidrogén-bromidban vagy kénsavban 20-1U0 °C hőmérsékleten, előnyösen 30-80 °C-on végezzük. Adott esetben azonban kedvező például, ha Y’ jelentése =N-C-0R4 csoport - O ha nemvizes reakciókörülményt alkalmazunk. Ilyen kímélő módszer például a trifluor-ecetsavval, klór-szénhidrogénben, így például diklór-metánban vagy kloroformban végzett szolvolizis, vagy az átalakítást végezhetjük hidrogén-bromiddal jégecetben. A bázikus hidrolízist alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát illetve alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid hígított vizes oldatában, kis szénatomszámú alkoholban vagy ezek elegyében végezhetjük szobahőmérséklet - oldószer visszafolyatási hőmérséklete között. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y, B és X jelentése a mér megadott és Y jelentése oxigénatom -előállíthatjuk, ha egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Z jelentése a halogénatom vagy az ötös gyűrűben legalább két nitrogénatomot tartalmazó azol- vagy benzazol-csoport nitrogénatomján keresztül kapcsolódó maradék -egymás után egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben A, B és X Jelentése a már megadott - és egy (III) képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakcióban a (VI) általános képletű vegyületnek az (V) általános képletű és (III) képletű vegyülettel történő reakciójában a sorrend tetszés szerinti, előnyös azonban a (VI) általános képletű vegyületet először a (V) általános képletű vegyülettel reagáltatni, majd az átalakítást (III) általános képletű vegyülettel folytatni. A reakciót szokásos módon egy reakcióberendezésben végezzük, vagyis a reakció során ka-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
