201059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-oxo-piridazin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201059 B 6 pott közbenső termékeket nem izoláljuk, nem tisztítjuk, A Z szubsztituensre megadott azol- illetve benzazol-csoportokra példa az Imidazol-, 1,2,4-triazol-, tetrazol-, benzimidazolvag y benzotriazol-gyűrű. A (VI) általános képletű vegyületre előnyös az N,N’-karbonil-dimidazol. Az átalakítást közömbös oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így diklór-etánban, éterben, például tetrahidrofuránban vagy poláris oldószerben, Így acetonitrilben vagy dimetil-formamidban végezzük. A reakció hőmérsékletet -20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten tarthatjuk. Ha a (VI) általános képletben Z jelentése halogénatom, akkor pótlólagosan még savmegkötőt is, Így például tercier-amint, így trietil-amint vagy piridint célszerű alkalmazni. Az egyes eljárásokkal kapott vegyületeket szokásos módon izoláljuk, és tisztítjuk, például átkristályositást, kromatográfiás feldolgozást végzünk. Az egyes eljárásokban kapott vegyületeket kívánt esetben fiziológiailag elfogadható sókká alakíthatjuk. Ezeket a sókat képezhetjük ésványsavakkal, így sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, foszforsavval, metafoszforsavval, salétromsavval vagy kénsavval, vagy szerves savakkal, így hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, fenil-ecetsavval, borkősavval, citromsavval, fumársavval, metán-szulfonsavval, embonsavval. A találmány szerinti eljárásokkal kapott (I) általános képletű vegyületeket mind tautomer formában, mint több sztereoizomerként előállíthatjuk. A (I) általános képletű vegyületeket tetszés szerinti módon, különböző adagolási formákká alakíthatjuk. A találmány magába foglalja azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítását is, amelyek humán- vagy állatgyógyászati adagolásra legalább egy találmány szerinti eljárással kapott vegyületet tartalmaznak. Ezeket a gyógyszerkészítményeket szokásos módon egy vagy több gyógyászatiig elfogadható hordozó- vagy higítószerrel állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással kapott vegyületeket ily módon orális, bukális, topikus, parenterális, vagy rektális adagolási formává alakíthatjuk. Orális adagolásra megfelelő gyógyszerkészítmény például a tabletta, kapszula, por, oldat, szirup vagy Bzuszpenzió, amelyeket gyógyászatiig elfogadható higitószer alkalmazásával szokásos módon állítunk elő. Bukkális adagolásra megfelelő gyógyszerkészítmény a tabletta vagy ostyalapos készítmény, amelyeket szokásos módon állítunk elő. Ha a találmány szerinti eljárással kapott vegyületeket parenterálisan adagoljuk, akkor injekciót vagy folytonos infúziót alkalmazunk. Az injekció formázás ampulis dózisegységben vagy konzerválószert tartalmazó többszörös dózis kiszerelésben történik. A gyógyszerkészítmények bevezetők szuszpenzióként, oldatként vagy emulzióként, amelyekben olajos vagy vizes hordozót alkalmazunk. Ezek a gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak formálást segítő szereket, így szuszpendálószert, stabilizálószert és/vagy diszpergálószert. Alternatívként a hatóanyag lehet por formájában is felhasználás előtt, amelyet megfelelő hordozóval, például steril pirogénmentes vízzel felújítunk. A találmány szerinti eljárással kapott vegyületekból rektális adagolásra alkalmas készítményeket is előállíthatunk, például kúpot, vagy beöntésre alkalmas oldatot. A kúpok szokásos alapanyagot, így például kakaóvajat vagy egyéb gliceridet tartalmaznak. Topikus alkalmazásra a találmány szerinti eljárással kapott vegyületeket kenőccsé, krémmé, zselévé, porrá, spray-vé formázzuk. A találmány szerinti eljárással kapott vegyületekből orális alkalmazásra megfelelő napi dózis az 1-4 dózis, ami egy napra számítva 5 mg - 1 g. A dózis függ a beteg állapotától. Néhány esetben, amennyiben ez szükséges, az említett mennyiségtől eltérhetünk, és az adott dózis függ a beteg szervezetének reakciójától a hatóanyagra, illetve függ a hatóanyag formázásától és az adagolás időpontjától, illetve intervallumától. Ennek megfelelően például előfordulhat, hogy az említett minimális mennyiségnél kevesebb is elegendő a gyógyításhoz, azonban lehetséges, hogy az említett felső határt túl kell lépni. A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű 6-oxo-piridazin-származékok jelentős értágító hatásúak, különösen kardioton hatásúak, így alkalmasak szív- és érrendszeri megbetegedések kezelésére és megelőzésére. In vitro és in vivo standard kísérletekben például izolált, perfundált Langendorff-szíven és narkotizált tengerimalacon intravénás alkalmazás után jelentős pozitív inotróp hatás figyelhető meg. 1. Izolált, perfundált Langendorff-BZÍven (tengerimalac) tapasztalt pozitív inotróp hatás a) Módszer Izolált, perfundált tengerimalac szíven végzett kísérletben a találmány szerinti eljárással kapott vegyületek hemodinamikus hatásának meghatározására P. R. Beckett [J. Pharm. Pharmacol 22 818 (1970)] szerint módosítottuk a Langendorff előírást. A spontán verő tengerimalac sziveket a bal szívkamrában katétereztük, és a vizsgálati anyagból oldatot készítettünk 9:1 arányú fiziológiás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
