201059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-oxo-piridazin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
31 HU 201059 B 32 (24) képletű vegyület előállítása a) N1-Etoxi-karbonil-Nz-{l-(4-(4-metil-6~oxo-1,4,5,6- tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro- fenil]-piperidin-4-il}-S-metil-izotiokarbamid 0,90 g (1,69 mmól) N-{l-[4-(4-metil-6- -oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-il}-S-metil-izotiurónium-jodidot 20 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és lassan 1,18 ml (8,46 mmól) trietil-aminnal elegyítjük, és 10 percig keverjük. A keletkezett oldathoz 10 ml diklór-metánban oldott 0,20 ml (2,09 mmól) klór-hangyasav-etil-észtert csepegtetünk. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd kétszer 10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist víztelenítjük és vákuumban betöményitjük. így narancssárga szilárd anyagot kapunk, amelyet 15 ml etil-acetátból átkristályositunk. Op.: 193-195 °C. Kitermelés: 0,70 g (87%). C21H28N6O5S (476,56) Rf=0,64 (H futtatószer) b) tfi-Etoxi-karbonil-Pfl-t3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-ífi-{l-[4-(4-me til- 6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-il}-guanidin 0,65 g (1,36 mmól) a) lépésben kapott vegyületet és 0,38 g (3,04 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint és 20 ml acetonitrilt 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, az így kapott maradékot diklór-metán/metanol/ /tömény ammónia (90:10:1) futtatószerrel szilikagélen kromatografáljuk. A poláris, narancsos színű főfrakciót vákuumban betöményitjük. így 0,19 g (26%) narancssárga, amorf szilárd anyagot kapunk. CzsHasNsOs (553,63) Rf=0,36 (diklór-metán:metanol:tömény ammónia 90:10:1) ___ lH-NMR-adatok (CDCb, =1,24 (d) 3H TMS belső standardként) 1,31 (t) 3H 1,7-2,2 (m) 6H 2,40-2,81 (m) 4H 2,94-3,10 (m) 2H 3,2-3,5 (m) 6H 4,12 (q) 2H 4,2 (széles) 1H, Ü20-val kicserélhető 6,81 (s) 1H 7,11 (d) 1H 7,68 (s, széles) 1H 7,87 (dd) 1H 8,17 (d) 1H 9,00 (s) 1H, Ü20-val kicserélhető 9,2 (széles) 1H, D20-val kicserélhető ppm. 25. példa N1 -[3- (lH-imi dazol- 4-il)-propil]-lP -{1 -[4-(4--metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-il}-guanidin 4,3 g (7,39 mól) N^-terc-butoxi-karbonil-Nl-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-N3-(l-[4-(4- -metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-il}-guanidint (előállítható 6-[4-(4-amino-piperidin-l-il)-3-nitro-fenil]-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinonból, N-terc-butoxi-karbonil-imido-szénsav-difenil-észterböl és 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból a 23. példában leírt módon) 6,0 ml trifluor-ecetsavval 50 ml diklór-metánban 3 napon keresztül szobahőmérsékleten keverünk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 50 ml izopropanolban felvesszük. A szerves fázist kétszer 30 ml telitett kálium-karbonát oldattal extraháljuk, kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot Kieselgélen etil-acetát/etanol/koncentrált ammónia 65:30:5 eleggyel kromatografáljuk. A narancssárga főfrakcióból vákuumban végzett bepárlással 3,52 g (99%) narancssárga amorf szilárd anyagot nyerünk, amely DC és !H-NMR vizsgálatok szerint azonos a 10. példában előállított vegyülettel. 26. példa Nl-[3-(lH-imidazol-4-il)~propil]-lfi-{l-[4-(4- -metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-il}-guanidin-dihidrok lórid 3,50 g (7,27 mól) N^terc-butoxi-karboníl-N1-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-N3-{l-[4- -(4-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3- -il)-nitro-fenil]-piperidin-4-il}-guanidint 20 ml abszolút etanolban oldunk és 2 ml izopropanolos hidrogén-kloriddal (11,8 mól/1) elegyítjük. Az oldatot felforraljuk, és lassan hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. 16 óra elteltével a kiváló kristályokat szűrjük, kétszer 5 ml etanollal mossuk, és 50 °C hőmérsékleten nagy vákuumban szárítjuk. Így 2,13 g (53%) narancssárga szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 170 °C. C23H33CI2N9O3 (554,48), Rf=0,57 (D futtatószer). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 18
