201059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-oxo-piridazin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 HU 201059 B 26 A reakcióelegyet vákuumban nagymértékben betöményítjük, 70 ml diklór-metán/ /metanol (80/20 térf./térf.) elegyben szuszpendáljuk, és 20 ml 50%-os kálium-karbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal víztelenítjük, szűrjük és vákuumban betóraényitjük. A nyersterméket E futtatószerrel szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az így kapott szilárd anyagot acetonitrilböl kikristályositjuk. így 0,52 g (25%) narancsszínű port kapunk. Op.: 135-137 °C. C23H31N9O4 (497,56) Rf=0,28 (E futtatószer) Hl-NMR-adatok (DMSO-ds, =1,45-2,0 (m) 6H TMS belső standardként) 2,2-2,8 (m) 4H 2.93 (t) 2H 3,05-3,72 (m) 9H 1H kicserélhető DzO-val 6,78 (s) 1H 7,32 (d) 1H 7,54 (s) 1H 7,8 (széles) 3H (Ü20-val kicserélhető) 7.94 (dd) 1H 8,16 (d) 1H ppm. 16. Példa íP--[3-(lH-Imidazol-4-il)-propil ]-tfi -{[ l-(4-/4--metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il/-2-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-metil}-guanidin (16) képletű vegyület előállítása 1,20 g (2,2 mmól) S-metil-N-{[l-(4-/4- -metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il/-2-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-metil}-izotiurónium-jodidot és 0,30 g (2,4 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint 30 ml piridinben 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forralunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, az így kapott maradékot a 9 d) példa szerinti módon kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,57 g (53%) narancssárga színű anyagot kapunk. C24H33N9O3 (495,59) Rf=0,57 (D futtatószer) ‘H-NMR-adatok (DMSO-ds, =1,04 (d) 3H TMS belső standardként) 1,2-3,5 (m) 20H 6,76 (s) 1H 7,31 (d) 1H 7,53 (s) 1H 7,92 (dd) 1H 8,12 (d) 1H 8,4 (széles) 5H, DzO-val kicserélhető ppm. M -[3- (1 H-Imi dazol-4-il)-propil-lfi-{1 -[4-(6- -oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-ciano-fenil]-piperidin-4-il}-guanidin (17) képletű vegyület előállítása 1,00 g (2,0 mmól) N-{l-[2-ciano-4-(6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenil]-piperidin-4-il}-S-metil-izotiurónium-jodidból és 0,25 g (2,0 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból a 13. példa szerinti módon G futtatószerrel szilikagélen történő kromatográfiás tisztítással és izopropanol/etil-acetát elegyből történő kikristályositással 0,36 g (40%) halványbézs színű szilárd anyagot kapunk. Op.: 144-148 °C. C23N29N9O (447,55) Rf=0,33 (E futtatószer) 1H-NMR-adatok (DMSO-ds, =1,4-2,1 (m) 6H TMS belső standardként) 2,28-2,6 (m) 4H 2,8-3,8 (m) 9H 6,77 (s) 1H 7,20 (d) 1H 7,53 (s) 1H 7,85-7,98 (m) 2H 8,6 (széles) 4H, DzO-val kicserélhető ppm. 17. Példa 18. Példa W1-/3-( lH-Imidazol-4-il)-propil ]-tfi-{4-[4-(4- -metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3- -il)-2-nitro-anilino]-bu til}-guanidin (18) képletű vegyület előállítása 1,40 g (2,7 mmól) N-{4-[4-(4-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il )-2-nitro-anilino]-butil}-S-metil-izotiurónium-jodidból és 0,34 g (2,7 mmól) 3-(lH-imídazol-4-il)-propil-aminból az ld) példa szerinti módon 0,50 g (39%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely narancssárga színű amorf szilárd anyag. 1H-NMR-adatok (DMSO-de, =1,06 (d) 3H TMS belső standardként) 1,4-1,9 (m) 6H 2,15-2,80 (m) 4H 2,95-3,53 (m) 7H 6,76 (s) 1H 7,14 (d) 1H 7,54 (s) 1H 7,95 (dd) 1H 8,37 (d) 1H 8,5 (széles) 5H, DzO-val kicserélhető ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
