201059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-oxo-piridazin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 HU 201059 B 28 Nl-[3-(lH-Imidazol-4-il)-propil]-flP-{3-[4-(4--metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-propil}-guanidin (19) képletű vegyület előállítása 2,0 g (4 mmól) N-{3-[4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-propil}-S-metil-izotiurónium-jodidot és 0,5 g (4 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint 15 ml dimetil-formamidban 2 napon keresztül szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 10 ml telített kálium-karbonát-oldattal elegyítjük, és 3x x20 ml kloroform/metanol (80/20 térf./térf.) eleggyel extraháljuk. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, a maradékot D futtatószerrel szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. A feldolgozás az ld) példa szerinti módon történik. Ily módon 0,46 g (26%) sárgásbézs színű port kapunk. Op.: 96-99 °C, amely ^-NMR spektrum szerint 1/3 mól kristályos etanolt tartalmaz. CziHzsNsOa x 1/3C2H60 (440,51) Rf=0,36 (D futtatószer) 1H-NMR-adatok (DMSO-ds, =1,03-1,23 (m) 3H TMS belső standardként +3H (EtOH) 1,60-1,90 (m) 4H 2,4-2,75 (m) 4H 2,87 (t) 2H 3,03-3,3 (m) 5H 3,38 (s) 2H (EtOH) 6,76 (s) 1H 7,52 (s) 1H 7,59 (d) 1H 8,00 (dd) 1H 8,23 (d) 1H 8,6 (széles) 4H, DíO-val kicserélhető ppm. 19. Példa 20. Példa N1 -[3-(lH-Imidazol-4-il)-propil]-bP-{3-[4-( 4- -hidroxi-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-pirid- ■ azin-3-il)-2-nitro-anilino]-propil}-guanidin (20) képletű vegyület előállítása 1,93 g (6 mmól) N-[4-(4-hidroxi-metil-6- -oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro~ -fenil)-l,3-propán-diamint 10 ml dimetil-formamidban feloldunk és hozzáadunk 1,50 g (6 mmól) ditio-imido-szénsav-S,S-dimetil-észter-hidrojodidot. A reakcióelegyet 2 napon keresztül szobahőmérsékleten keverjük, és 1,12 g (9 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet 12 órán keresztül keverjük. A 19. példa szerint feldolgozzuk a terméket (G futtatószer), így 1,10 g (39%) narancssárga, amorf port kapunk. Op.: 113-116 °C. C21H29N9O4 (471,52) Rf=0,24 (G futtatószer) >H-NMR-adatok (DMSO-ds, =1,6-2,0 (m) 4H TMS belső standardként) 2,4-2,7 (m) 411 3,1-3,6 (m) 10H 1H kicserélhető DzO-val 6,79 (s) 111 7,21 (d) 1H 7,55 (s) 1H 7,98 (dd) 1H 8,43 (d) 1H 8,5 (széles) 5H, D20-val kicserélhető ppm. 21. Példa Nl-[3-(lH-Imidazol-4-il)-propil]-N2-{2-[4-(4--metil-6-oxo~l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)--2-nitro-anilino]-etil}-karbamid (21) képletű vegyület előállítása 1,98 g (6,8 mmól) N-[4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-ü)-2-nitro-fenil]-etilén-diamint 40 ml dioxánban 1,11 g (6,84 mmól) karbonil-diimidazollal elegyítünk, és 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. 0,85 g (6,8 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint adunk a reakcióelegyhez és az így kapott szuszpenziót 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd 30 ml vizet adunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot leszívatjuk, és a szűrletet 3x30 ml diklór-metán/metanol (90/10 térf./térf.) eleggyel extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat vákuumban betöményítjük. Az így kapott szilárd anyagot metanolból kétszer átkristályosítjuk, így 0,35 g (12%) narancssárga kristályt kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 G0 16
