201059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-oxo-piridazin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201059 B 2 A szívbetegség gyógyászatban mér több mint 200 éve ismert a digitális glikozid, Így a digoxin és a digitoxin. Ezek mellett még másik gyógyászati lehetőség a szimpatomimetikák alkalmazása. Azonban mindkét vegyületcsoportnak több hátránya is van: Így a kis mértékű gyógyászati hatásspektrum, a tachifilaxia vagy hogy ezeket a vegyületeket orálisan nem lehet alkalmazni. Ezenkívül elméleti okokból bizonyos betegség kórokozói esetében a szimpatomimetikák hatásossága korlátozott, mivel például a szívinfarktusnál vagy kongesztjv kardiomiopátia esetében a ß-adrenerg rendszer nagymértékben károsodik a receptorok csökkentett mértékű szabályozása miatt. A hisztamin-Hz-agonisták, Így például az impromidin [G. J. Durant és munkatársai, J. Med. Chem. 28, 1414 (1985)], a kardioton anyagok új csoportját képezik, amelyek az előzőekben említett megbetegedések kezelésében egyéb hatásmechanizmussal működnek, érdekes alternativot jelentenek. Ezenkívül ismert, hogy a piridazinon-származékok, Így például a pimobendan (INN) (2 837 161. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat, 4 361 563. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), és az impromidin pozitív inotróp hatásúak. A találmány célja új pozitív inotróp hatású vegyületek előállítása, amelyek jelentősebb és szelektívebb, inotrópfokozó hatásúak. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 6-oxo-piridazin-származékok, valamint ezek fiziológiailag elfogadható sóinak előállítására - a képletben A jelentése- hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport, B jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy nitrocsoport, X jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű CBoport, vagy -NH(CH2)»NH-, vagy -(CH2)nNH- általános képletű csoport, a képletekben k értéke 1, 2 vagy 3, m értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6, és n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4 és Y jelentése oxigénatom, =NH, =N- j~R3 vagy O =N-C-0R4 csoport, a képletekben II O R3 jelentése fenilcsoport, R4 jelentése 1-4 szónatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletben A jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxii-metil-csoport. Az 1-3 szénatomos alkilcsoportra példaként megemlítjük a metil-, etil-, n-propil- és izopropil-csoportot, amelyek közül a metilcsoport előnyös. B jelentése hidrogénatom, halogénatom, például fluoratom, klóratom vagy brómatom, cianocsoport vagy nitrocsoport. Halogénatomok közül előnyös a fluoratom és a klóratom. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében B jelentése nitrocsoport. X jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport,-NH(CH_)aNH-, vagy -(CH2)nNH- képletű csoport, a képletekben k értéke 1, 2 vagy 3, amelyek közül előnyös a 2. m értéke 2, 3, 4,' 5 vagy 6, amelyek közül előnyös a 2, 3 vagy 4; n értéke 0-4 egész szám. Y jelentése oxigénatom vagy =NH, =N-C-R3, Ü vagy =N-C-OR4 csoport, a képletekben J R3 jelentése fenilcsoport, R4 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport. Y előnyös jelentése =NH vagy =N-C-0R4, amikor is jj különösen előnyös az =NH csoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyös vegyületcsoportra jellemző, hogy az (I) általános képletben A jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport, B jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy nitrocsoport - amikor is előnyös a nitrocsoport, X jelentése (a) általános képletű csoport, a képletben k értéke 1, 2 vagy 3, előnyösen 2, és Y jelentése oxigénatom, különösen =NH csoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek másik előnyös csoportjára jellemző, hogy az (I) általános képletben A jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport, B jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy nitrocsoport, X jelentése (b) általános képletű csoport, a képletben m értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6, és Y jelentése oxigénatom vagy =NH csoport; A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek további előnyös vegyületcsoportjára jellemző, hogy az (I) általános képletben A jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport és B jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy nitrocsoport, X jelentése (c) általános képletű csoport, a képletben n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, és Y jelentése oxigénatom vagy =NH csoport. A találmány szerinti eljárással kapott vegyületek további előnyös csoportjára jellemző, hogy az (I) általános képletben A jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
