201057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-3-(piperazinil-alkil)-1H,3H-pirimidin-2,4-dion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201057 B 6 35 g (237 mmól) N-metil-l-(3-metil-fenil)-etán-imin 150 ml klór-benzollal készített oldatát 25 g vagy 9,88 ml (237 mmól) klór-karbonil-izocianáthoz adjuk cseppenként, az elegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 4 órán keresztül. Az oldószert bepároljuk, a kapott maradékot hexánnal felvesszük, és az elegyet 3 órán keresztül keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szilárd maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagéloszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyet használjuk. Így 11,9 g terméket kapunk, amelyet a kővetkező művelet során tisztítás nélkül használunk fel. b) 3-(2-Klór~etil)-l-metil-6-(3-metil-fenil)-lH,3H-pirimidin-2,4-dion 11,9 g (55 mmól) l-metil-6-(3-metil-fenil)-lH,3H-pirimidin-2,4-dion 200 ml 1,2-diklór-etán, 0,6 g trietil-benzil-ammóniuro-klorid és 6,16 g porított kálium-hidroxid elegyet visszafolyató alkalmazásával forralunk 2 órán keresztül. A kapott elegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél-oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elcgyét használjuk, így 11 g kristályos terméket kapunk. c) l-Metil-6-(3-roetil-fenil)-3-{2-[4-(l-naftil)-piperazin-l-il]-etil}-lH,3H-pirimidin-2,4- -dion 4,18 g (15 mmól) 3-(2-klór-etil)-l-metil-6-(3-metil-fenil)-lH,3H-pirimidin-2,4-diont és 6,79 g (32 mmól) l-(l-naftil)-piperazint mozsárban elkeverünk. A keveréket lombikba helyezzük és olajfúróén tartjuk 110 °C-on, 3 órán keresztül. Az elegyet hagyjuk lehűlni, majd a kristályos terméket etil-acetát és 3n ammónium-hidroxid-oldattal felvesszük, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert leporoljuk. A maradék olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyet használjuk. így 5,75 g bázist kapunk, amelyet meleg etanolban oldunk, az oldathoz minimális mennyiségű etanolban oldott 1,47 g fumársavat adunk, a keletkezett sót szűréssel elkülönítjük és etanolban átkristályosítjuk. 5 g fumarátsót kapunk, amelynek olvadáspontja 178 °C. 4. példa (15. sz. vegyület) l-Metil-3-{3-[4-(l-naftil)-piperazin-l-il]-propil}-6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion~hidrokloridsó a) 3-(3-Klór-propil)-l-metil~6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion 17,5 g (86 mmól) l-metil-6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion, 5,7 g kálium-hidroxid és 300 ml l-bróm-3-klór-propán elegyét 8 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Ezt követően az oldószert leporoljuk, a maradékot vízzel felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vizzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. így 13 g olajos maradékot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tiszitunk szilikagél-oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarónyú elegyét használjuk. így 2,85 g szilárd terméket kapunk, amelynek 94%-a 3-(3-klór-propil)-l-metil-6- -fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion, a maradék ennek brómozott analógonja. b) l-Metil-3-{3-[4-(l-naftil)-piperazin-l-il]-propil)-6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion 2,85 g (10,2 mmól) 3-(3-klór-propil)-l-metíl-6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion és 5,19 g (24,5 mmól) l-(l-naftil)-piperazint mozsárban elkeverünk, az elegyet lombikba visszük és olajfürdón 100 °C-on tartjuk 1 órán keresztül. A kapott terméket eldörzsóljük és etil-acetát és 3n ammóniura-hidroxid-oldattal felvesszük, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradék olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk, így 3,4 g bázist kapunk, amelyet minimális mennyiségű acetonban oldunk és dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá a savas pH eléréséig. A hidrogén-kloridsó kiválik, ekkor 1 órán keresztül keverjük, ezt követően szűrjük, és aceton és etanol elegyében étkristályosítjuk. Végül 1,9 g hidrokloridsót különítünk el. Op.: 268-270 °C (bomlás közben). 5. példa (17. sz. vegyület) 3- (2~[4-( 7-Metoxi-l-naftil)~piperazin-l-il']-etil}-l-metil-6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion-savas/fumarátsó 1,32 g (5 mmól) 3-(2-klór-etil)-l-metil-6- -fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion és 2,42 g (10 mmól) l-(7-metoxi-l-naftil)-piperazin elegyét olajfürdőn melegítünk 2 órán keresztül. Ezt követően hagyjuk lehűlni, a kikristályosodott terméket etil-acetát és 3n ammónium-hidroxid-oldattal felvesszük, a szerves fázist elkülönítjük, vizzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradék olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél-oszlopon, eluens-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
