201057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-3-(piperazinil-alkil)-1H,3H-pirimidin-2,4-dion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 201057 B 8 ként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. így 1,9 g (4 mmól) bázist kapunk, amelyet etanolban oldunk, és 0,46 g (4 mmól) fumársavat adunk, az elegyet keverjük, a keletkezett csapadékot leszívatjuk és etanolban átkristályositjuk. így 1,64 g fumarátsót kapunk. Op.: 222-224 °C. 6. példa (2. sz. vegyület) 3-{2-[4-(7-Fluor-l-naftil)-piperazin-l-il]-etil}-6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion a) l-(7-Fluor-l-naftil)-piperazin Dean-Stark csapdával ellátott 500 ml-es lombikba inert atmoszférában 30,0 g (186 mmól) 7-fluor-l-naftalin-amin és 33,22 g (186 mmól) bisz(2-klór-etil)-amin-hidroklorid 170 ml 1-butanollal készített oldatát vezetjük. Kis mennyiségű kálium- jodidot adunk hozzá, és az elegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 20 órán keresztül. Ezt követően 11,8 g kálium-karbonátot adunk hozzá és a forralást 10 órán ót folytatjuk, majd 3,87 g kálium-karbonátot adunk hozzá és még 10 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Ez utóbbi műveletet még kétszer megismételjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a kapott maradékot vízzel és dietil-éterrel felvesszük, az elegyet keverjük és a keletkezett szuszpenziót leszivatjuk, a szilárd anyagot viz és etanol 80:20 térfogatarányú elegyében átkristályositjuk. A bázist nátrium-hidroxid hozzáadásával és vízben való keveréssel szabaddá tesszük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk ób ekkor egy olajat kapunk, amely kikristályosodik. Op.: 46,5- -47,5 °C. b) 7-Fenil-2,3-dihidro-5H-oxazolo[3,2-a]pirimidin- 5-on 1,45 g (30 mmól) nátrium-hidrid 50%-os ásványolajos szuszpenziójának (előzetes 3 x x 20 ml vízmentes pentánnal mosva) 60 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához kis adagokban, 5,65 g (30 mmól) 6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-diont adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán keresztül, amíg a gázképződés meg nem szűnik. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, és 1 x 7,5 ml (90 mmól) 1- -bróm-2-klór-etánt adunk hozzá. Az elegyet 15 órán keresztül 70 °C-on tartjuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot vízzel és diklór-metármal felvesszük, amikor a kristályok megjelennek, leszívatjuk, mossuk és szárítjuk. így 2,5 g 6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-diont kapunk, amely nem vett részt a reakcióban. Másrészt a szűrlet szerves fázisát elkülönítjük, és magnézium-szulfát felett szárítjuk majd bepároljuk. így 4 g olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk szilikagéloszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használjuk. Dietil-éterben való átkristályositás után 1,66 g tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 162-163 °C. c) 3—{2—[4—(7-Fluor-1- naf til)-piperazin-1--il]-etil}-6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion 1,28 g (6 mmól) 7-fenil-2,3-dihidro-5H-oxazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont 1,38 g l-(7-fluor-l-naftil)-piperazint 25 ml toluolban elkeverünk, néhány milligramm para-toluolszulfonsav jelenlétében, majd az elegyet 20 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. A keletkezett szilárd anyagot leszívatjuk dietil-éterrel mossuk, és vízzel és diklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot forrósban lévő etanolban keverjük, ezt követően leszivatjuk és szárítjuk. Végül 1,65 g tiszta terméket különítünk el. Az olvadáspontja 222- -224 °C. 7. példa (25. sz. vegyület) 3-{2-[4-(Izokinolin -1 -il)-piperazin-4-il]-e til}-l-metil-6-(2-metil-fenil)-lH,3H-pirimidin-2,4~ -dión, szeszkvifumarátsója a) l-(Piperazin-l-il)-izokinolin 52,8 g (363 mmól) 2H-izokinolin-l-on 250 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához cseppenként 65 ml foszfor-triklorid-oxidot adunk, az elegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 3 órán keresztül, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot (305 mmól) metanolban oldjuk, és az oldathoz 75 g (870 mmól) piperazin metanollal készített oldatét adjuk, majd az oldószert lepároljuk. A. maradékot 120 °C-on tartjuk 4 órán keresztül, majd hagyjuk lehűlni, és 500 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elkülönitjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 57 g bázist kapunk olaj alakjában. Ezt 400 ml etanolban oldjuk, és 30,7 g fumársavat adunk hozzá, és az . elegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 30 percen keresztül, majd állni hagyjuk, a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, és etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyében átkristályositjuk. így 64 g fumarátsót különítünk el. Olvadáspontja: 201-203 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
