201057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-3-(piperazinil-alkil)-1H,3H-pirimidin-2,4-dion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201057 B 4 1. példa (4. sz. vegyület) l-Metil-3-{2-[4-(l-naítil)-piperazin-l-il]-etil}~6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion semleges fumarátsója a) 3-(2-Hidroxi-etil)-l-metil-6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion 33,85 g (167 mmól) l-raetil-6-fenil-lH,3H-piriraidin-2,4-dion és 17,0 g (193 mmól) 1,3- -dioxolén-2-on 450 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 3,0 g vízmentes kálium-karbonátot adunk, és visszafolyató alkalmazásával forraljuk a szuszpenziót 3 órán keresztül. Az oldatot hagyjuk lehűlni, és az ásványi terméket szűréssel elkülönítjük, ezt kővetően az oldószert vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 750 ml toluolban átkristályositjuk, szárítjuk és igy 35,4 g színtelen kristályt kapunk. b) 3-(2-Klór-etil)-l-metil-6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion 62,5 g vagy 86,1 ml (620 mmól) trietil-amint adunk 35,3 g (143 mmól) 3-(2-hidroxi-etil)-l-metil-6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion 1200 ml acetonitrillel készített oldatához, 0 °C-ra lehűtjük az oldatot és keverés közben 42,3 g vagy 28,7 ml (370 mmól) metánszulfonil-klorid 400 ml acetontirillel készített oldatát adjuk, és a hőmérsékletét 5 °C alatt tartjuk. E keverést ezen a hőmérsékleten folytatjuk 3 órán keresztül, majd 1 órán keresztül 10 °C-on, és végül 1 órán keresztül 15 °C-on. A nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük, a szűrlethez diklór-metánt és vizes nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, a szerves fázist elkülönítjük, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással - oldószerként 98:2 diklór-etán:metanol elegyet alkalmazva - tisztítjuk szilikagél-oszlopon, és így 17,4 g tiszta terméket kapunk. c) l-Metil-3-{2-[4-(l-naftil)-piperazin-l-il]-etil)-6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion 2,2 g (8,3 mmól) 3-(2-klór-etil)-l-metil-6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion és 3,8 g (18 mmól) 1-naftil-piperazin 100 ml metanollal készített oldatát 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, ezt követően az oldatot bepároljuk és vizes ammónium-hidroxid-oldatot és etil-acetátot adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással - oldószerként 98:2 diklór-metán:metanol elegyet alkalmazva - tisztítjuk; 2,2 g szabad bázis kapunk. Ez utóbbit minimális mennyiségű etanolban oldjuk, és 0,58 g fumársavat adunk hozzá, az elegyet keverjük és ezt követően állni hagyjuk. A sót szűréssel elkülönítjük' és etanolban átkristályosítjuk. így 1,80 g fumarátsót kapunk. Op.: 158-160 °C. 2. példa (7, sz, vegyület) 3-{2-[ 4-(l-Naftil)-piperazin-l-il]-etil}-6-fenil-l-propil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion savas fumarátsója a) 3-(2-Klór-etil)-6-fenil-l-propil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion 9 g (39 mmól) 6-fenil-l-propil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion, 4,36 g kálium-hidroxid, 0,43 g trietil-benzil-ammónium-klorid 200 ml 1,2-diklór-etán elegyét visszafolyató alkalmazásával forraljuk 1 órán keresztül. A nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük, a szűrletet bepároljuk és a kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használjuk, igy 10 g olajos terméket kapunk, amelyet a következő lépési műveletben minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk. b) 3-{2-[4-(l-Naftil)-piperazin-l-il]-etil}-6- -fenil-l-propil-lH,3H-pirimidin 2,4-dion Olajfürdön, 120 °C-on 3 órán keresztül melegítünk 2,92 g (10 mmól) 3-(2-klór-etil)-6- -fenil-l-propil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion, és 4,67 g (22 mmól) l-(l-naftil)-piperazin elegyét. Ezt követően hagyjuk lehűlni, és a kristályos terméket etil-acetát és 3n ammónium-hidroxid-oldattal felvesszük, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, és ezt követően az oldószert lepároljuk. A maradék olajat kromatográfiás eljárásai tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. igy 3,56 g (7,6 mmól) bázist kapunk, amelyet acetonban oldunk, és 0,88 g (7,6 mól) fumársavat adunk hozzá, az elegyet 1 órán keresztül keverjük, majd a keletkezett csapadékot leszívatjuk, és acetonban átkristályositjuk. így 2,3 g fumarátsót különítünk el. Op.: 182-184 °C. 3. példa (12, sz, vegyület) l-Metil-6-(3-metil-fenil)-3-{2-[4-( l-naftil)-piperazin-l-il]-etil}-lH, 3H-pirimi din-2,4-dión savas fumarátsó a) l-Metil-6- (3-metil-fenil )-lH,3H-pirimidin-2,4-dion 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
