201057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-3-(piperazinil-alkil)-1H,3H-pirimidin-2,4-dion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201057 B 2 A találmány (I) általános képletű új 6-fenil-3-piperazinil-alkil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. A találmány tárgya tekintetében technika állásaként hivatkozunk arra, hogy uracilszármazékokat ismertetnek pl. a következő irodalmi helyek:- J. Chem. Soc. (C) 10, 1971, p. 1945-1948; - Synthesis - J. Synth. Org. Chem. 1, 1988, p. 70-72;- Chem. Abstr. 1987, 106 : 102199 w és - 4 625 028 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Az (I) általános képletben Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport vagy metoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, n értéke 2, 3 vagy 4, és X jelentése =CH-csoport vagy nitrogénatom, és R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy metoxicsoport, ha X jelentése =CH-csoport, vagy amennyiben X jelentése nitrogénatom, úgy R3 csak hidrogénatomot jelenthet. Az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázisként vagy valamely savval gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóként állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Az eljárás abból áll, hogy egy (II) általános k.'-pletű 6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-diont a képletben Rí és R2 jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk egy (III) általános képletű dihalogénezett származékkal, a képletben n értéke a fentiekben megadott, és Y jelentése klóratom vagy bróraatom. A reakciót inert oldószerben, mint metanolban vagy etanolban, vagy oldószer nélkül végezzük, amikor is az oldószer maga a dihalogénezett származék, fázistranszfer-katalizátor, mint trietil-benzil-ammónium-klorid jelenlétében, valamint egy bázis, mint kálium-hidroxid jelenlétében végezzük a visszafolyatés hőmérsékletén. Ezt követően egy így kapott (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű piperazin-származékkal reagáltatunk, a képletben X jelentése a fentiekben megadott. A reakciót inert oldószerben, mint metanolban vagy etanolban, a visszafolyatás hőmérsékletén végezzük vagy oldószer nélkül, 100-120 °C hőmérsékleten, bázis jelenlétében, például az (V) általános képletű piperazin-származék feleslegében. Amennyiben R2 jelentése hidrogénatom, a (II) általános képletű vegyület pirimidin-gyűrűjének 1-2-es kötésének enolizációja következtében az eljárást a 2. reakcióvázlat szerint végezhetjük el előnyösen. A (Ha), (Ilb) általános képletű vegyületet, a képletben Rí jelentése a fentiekben megadott, először alkálifém-hidriddel kezeljük, majd egy (III) általános képletű vegyülettel, a képletben n értéke a fentiekben megadott, és Y jelentése brómatom vagy klóratom. A reakciót például inert oldószerben, mint dimetil-formamidban végezzük. Ezt követően egy így kapott (IVa) általános képletű biciklusos vegyületet reagáltatunk egy (V) általános képletű piperazin-származékkal, a képletben X jelentése a fentiekben megadottakkal megegyezik. A reakciót például oldószerben, mint toluolban, para-toluolszulfonsav jelenlétében végezzük. Az olyan (IV) általános képletű klórozott vegyületet, amelynek képletében n értéke 2, úgy is előállíthatjuk például, hogy tionil-kloridot vagy metánszulfonil-kloridot reagáltatunk a vegyület hidroxilezett analógonjával, amelyet a (II) általános képletű 6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dionból és 1,3-dioxolán-2-onból kiindulva állithatunk elő. A (II) általános képletű 6-fenil-lH,3H-pirimidin-2,4-dion előállítását a 4 593 030 és a 4 625 028 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, valamint a 2 142 317 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás, és a J. Org. Chem. [10, 1945-1948, (1971)], Synthesis, [1, 70-72 (1988)] és a C. A. [106, 102199w, (1987)] ismertet. Az l-(l-naítil)-piperazin (V) általános I-képletű vegyület, ahol X=CH-csoport, előállítását a J. Med. Chem. [29, (11), 2379 (1986)] ismerteti. Az (V) általános képletű l-(7-R3-l-naftil)-piperazin származékok előállítási módszerét a bejelentésben Írjuk le; egy l-amino-7- -R3-naftalint reagáltatunk bisz(2-klór-etil)-aminnal. Az (V) általános képletű l-(piperazin-l-il)-izokinolin ahol X = -N= új vegyület, ezt két művelettel állíthatjuk elő, először foszfor-triklorid-oxidot reagáltatunk 2H-izokinolin-l-onnal, és ezt követően egy így kapott terméket reagáltatunk piperazinnal. A következő példák a találmány szerinti eljárást mutatják be részleteiben. A mikroanalízis, az infravörös- és a magmágnesesrezonancia spektrumok a kapott termék szerkezetét igazolják. A példák száma mellett a zárójelben lévő szamok a táblázatban szereplő vegyületek sorszámát mutatják. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
