201056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1H-azol-1-il-metil)-szubsztituált benzotriazol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 201056 B 16 A. Kiindulási anyagok előállítása 1. Példa a) 14 rész (4-klór-3-nitro-fenil)-(4-fluor-fenil)-metanont feloldunk 69 rész 2-propán-aminban, a kapott oldatot egy éjszakán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd a reakciókeveréket vizbe öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vizzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és betöményítjük, amikor is 14,7 rész (97,2%) (4-fluor-fenil)-{4-[(l-metil-etil)-amino]-3-nitro-fenil}-metanont nyerünk (1. kiindulási vegyület). b) 14,7 rész (4-fluor-fenil)-{4-[(l-metil-etil)-amino]-3-nitro-fenil}-me tanont feloldunk 120 rész etanolban, és 2-105 Pa nyomáson 3 rész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számitott mennyiségű hidrogén-felvétel után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet betöményítjük, amikor is 12,3 rész (92,1%) {3-amino-4-[(l-metil-etil)amino]-fenil}-(4-fluor-fenil)-metanont nyerünk (2. kiindulási vegyület). c) 12,3 rész {3-amino-4-[ (1-metil-etil)-amino]-fenil}-(4-fluor-fenil)-metanont feloldunk 150 rész 6 n sósavban, majd keverés közben 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 4,7 rész nátrium-nitritet. A reakció teljes végbemenetele után a reakciókeveréket még egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk kálium-karbonát oldatot (pH = 9- -ig), a kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. Ily módon 17 rész (100%) (4-fluor-fenil)-[l-(l-metil-etil)-lH-benzotriazol-5-il]-metanont nyerünk (3. kiindulási vegyület). d) 17 g (4-fluor-fenil)-[l-(l-metil-etil)-lH-benzotriazol-5-il)-metanont feloldunk 80 rész etanolban, keverés közben hozzáadunk 3,4 rész nátrium-tetrahidroborátot, 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd semlegesítjük (pH = 7). A reakció keveréket ezután betöményítjük, a terméket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, diklór-metán/ /metanol = 98:2), a tiszta frakciókat egyesítjük, betöményítjük, amikor is 10,7 rész (62,5%) cC-(4-fluor-fenil)-l-(l-metil-etil)-lH-benzotriazol-5-metanolt nyerünk (4. kiindulási vegyület). A fentiek szerint eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő: l-ciklopropil-oC-(4-fluor-fenil)-lH-benzotriazol-5-metanol (5. kiindulási vegyület); és l-ciklohexil-oC-(4-fluor-fenil)-lH-benzotriazol-5-metanol (6. kiindulási vegyület). a) 50 rész 4-klór-3-nitrobenzoesavat elkeverünk 222 rész 1-bután-aminnal, és a keverést 3 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén még folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, a felesleges 1-bután-amint elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 2 n sósavval pH = 1-re beállítjuk, a kiváló csapadékot szűrjük, szárítjuk. Ily módon 59 rész (100%) 4-(butil-amino)-3-nitrobenzoesavat nyerünk (7. kiindulási vegyület). b) 50 rész 4-(butil-amino)-3-nitrobenzoesavat elkeverünk 240 rész metanollal, a keveréket Parr készülékben 3-105 Pa nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük 40 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, nitrogén atmoszférában. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátor diatoma földön leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, amikor is 43,7 rész (100%) 3-amino-4- -(butil-amino)-benzoesavat nyerünk, op.: 158 °C. (8. kiindulási vegyület). c) 43,7 rész 3-amino-4-(butil-amino)-benzoesavat elkeverünk 200 rész 6 n sósavval, a kapott oldathoz keverés és hűtés közben cseppenként kis mennyiségű vizben oldott 22 rész nátrium-nitritet adagolunk. A reakció befejeződése után a reakció keveréket még 4 órán át 10-20 °C hőmérsékleten keverjük, a kapott terméket leszűrjük, 30 rész vizzel mossuk, és 2-propanon és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk. A kapott terméket szűrjük, szárítjuk, amikor is 33,3 rész (72,6%) l-butil-lH-benzotriazol-5-karbonsavat nyerünk. Op.: 192,5 °C (9. kiindulási vegyület). d) 23,4 rész lítium-tetrahidro-aluminátot 270 rész vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, és keverés közben kis adagokban hozzáadagolunk 45 rész 1-butil-lH-benzotriazol-5-karbonsavat. A reakció befejeződése után a keveréket még 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 50 rész vízzel elkeverjük. A kapott keveréket ezután szűrjük, diklór-metán/metanol = 90:10 eleggyel mossuk, a szűrletet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, diklór-metán/metanol = 98:2), a tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert elpárologtatjuk, amikor is 18 rész (42,7%) 1-butil-lH-benzotriazol-5-metanolt nyerünk olajos anyag formájában (10. kiindulási anyag). Hasonlóképpen eljárva a következő táblázatban összefoglalt (II/l) általános képletű vegyületeket állítottuk még elő. 2. Példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
