201056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1H-azol-1-il-metil)-szubsztituált benzotriazol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 201056 B 14 ki, A reakciót az NADPH és az aromatáz enzim segíti elő. Az esztrogén androsztén-dionból és tesztoszteronból való kialakulásának gátlását in vitro és in vivo tesztekben kutyák, patkányok, egerek és macskák esetében lehet kimutatni. Az in vitro gátlást a találmány szerinti eljárással nyert vegyületek esetében például az [l,23H]-androsztén-dion vagy [414C]-androsztén-dion humán placentáris mikroszóma jelenlétében esztonná és esztradiollá való alakulásával demonstráltuk. Az in vivo gátlást nőstény patkányok esetében a plazma esztrogén koncentrációjának visszaszorításával demonstráltuk. A későbbiekben ismertetésre kerülő .Az aromatáz aktivitás in-vitro gátlása" és .Az aromatáz aktivitás in vivo gátlása" vizsgálatokkal a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tulajdonságait mutatjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az esztrogén bioszintézisének gátlása révén alkalmasak az esztrogénekkel kapcsolatos betegségek, így például a mellrák, endometriosis, endometriális rák, policysztikus petefészek megbetegedések, jóindulatú mell-betegségek, gynecomastia, leyomoyoma stb. kezelésére. Az aromatáz-gátlók és/vagy antiesztrogének fenti betegségek és különsően a mellrák kezelésére való alkalmasságát a következő irodalmi helyen ismertették: Cancer Research, 42, Suppl. 8.: 3261s (1982). A tumorellenes aktivitást, különösen az esztrogén-függö tumorok elleni aktivitást in vivo például DMBH által kiváltott emlő tumorokon vizsgálatuk nőstény Sprague-Dawley patkányok esetében. A fenti betegségek kezelésére a találmány szerinti vegyületeket vagy a hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket szisztémás adagolással adagoljuk emlősöknek a szükséges hatásos mennyiségben. A fentieken túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeknek a tromboxán A2 bioszintézisét gátló hatásuk is van. A találmány oltalmi körébe tartozik a fentiek szerint hatásos (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. A találmány szerinti eljárással a gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy valamely találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját vagy geometriai izomerjét hatásos mennyiségben elkeverjük gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, és a kapott keveréket adagolásra alkalmas formára hozzuk. A találmány szerinti eljárással nyert készítmények lehetnek orális, rektális, perkután vagy parenterélis adagolásra alkalmas készítmények. Az orális készítmények előállításához például bármely ilyen célra ismert gyógyszerészeti anyag alkalmazható, így például víz, glikolok, olajok, alkoholok, folyékony készítmények, így például szuszpenziók, szirupok, elixírek vagy oldatok előállításához, továbbá keményítő, cukor, kaolin, kenőanyagok, kötőanyagok, dezintegráló anyagok és más hasonlók szilárd hordozóként, porok, pirulák, kapszulák és tabletták előállításához. A könnyű adagolás miatt előnyösek a tabletta és kapszula formájú orális egységdózisok, amelyek előállításához szilárd, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat alkalmazunk. Parenterális adagolásra alkalmas készítmények előállításához általában steril vizet, és adott esetben oldást elősegítő anyagokat alkalmazunk. Az injekcióhoz alkalmas oldatok például sóoldatból, glükóz oldatból, vagy e kettő keverékéből állíthatók elő. Injekciózható szuszpenzió készítményeket megfelelő folyékony hordozóanyagból, valamint szuszpendáló szerből nyerünk. A perkután adagolásra alkalmas készítmények esetében a hordozóanyag adott esetben tartalmaz még penetrációt elősegítő szert, és/vagy alkalmas nedvesítőszert, adott esetben kis mennyiségű egyéb adalékanyaggal is. Ezen adalékanyagok elősegítik a bőrön való adagolást, és/vagy alkalmasak a kívánt készítmény előállításának elősegítésére. Ezen készítményeket különböző formában alkalmazhatjuk, így például transzdermális kenőcsök, így például spot-on készítmények formájában. A találmány szerinti eljárásnál különösen előnyös, ha a gyógyszerkészítményeket egységdózisok formájában állítjuk elő. Ezen egységdózísok előre meghatározott mennyiségű aktiv hatóanyagot tartalmaznak, amelyek mennyisége úgy van meghatározva, hogy a kívánt gyógyhatást érjük el vele. Az egységdózisok lehetnek például tabletták (beleértve a bevonatos tablettákat is), kapszulák, pirulák, por anyagok, ostyák, injekciózható oldatok vagy szuszpenzíók, kanalas készítmények. A szakterületen jártas szakember a későbbiekben ismertetésre kerülő biológiai példa alapján könnyen meghatározhatja az esztrogén-függö betegségek kezelésére alkalmas hatásos mennyiséget. Általában 0,0001 mg/kg és 10 mg/kg mennyiségben alkalmazzuk a hatóanyagot, az előnyös mennyiség 0,001 mg/ /kg-0,5 mg/kg. A következő példákkal a korlátozás szándéka nélkül a találmányt közelebbről illusztráljuk. A példákban a megadott mennyiségek - hacsak másképp nem jelöljük - minden esetben tömegrészt jelentenek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
