201056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1H-azol-1-il-metil)-szubsztituált benzotriazol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 201056 B 12 ‘szulfonil-halogeniddel, így például metánszulfonil-kloriddal vagy 4-metil-benzol-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk. A fenti J reakcióvázlaton R1, R2_b és R2*^ jelentése az előzőekben megadottakkal azonos. Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése R2-* csoport, (XVIII) általános képletű vegyületból kiindulva a K reakcióvázlat szerinti reakciósorral is előállíthatjuk. E reakció szerint a (XVIII) általános képletű vegyületet a megfelelő, (XIX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk az ismert N-arilezési reakciók szerint, majd a kapott vegyület nitrocsoportját amincsoporttá redukáljuk, amikor is (XXI) általános képletű vegyületet nyerünk. Ez utóbbi vegyületet (XXII) általános képletű benztriazol-származékká alakítjuk az előzőekben a (I-b) vegyület előállításánál leírt ciklizálási reakció szerint. A kapott (XXII) általános képletű benztriazol-vegyület karboxil-csoportját ezután a megfelelő alkohol-csoporttá alakítjuk [(VI-b-3) általános képletű vegyület], például oly módon, hogy megfelelő redukálószerrel kezeljük, igy például lítium-tetrahidro-alumináttal, alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban. Amennyiben szükséges, a megfelelő R1 szubsztituenst is bevihetjük, oly módon, hogy a (VI-b-3) általános képletű vegyület hidroxi-metil-csoportját formilcsoporttá alakítjuk a megfelelelő oxidálószer, például mangán (IV)-oxid vagy kálium-permanganát alkalmazásával, és a kapott (XXIII) általános képletű aldehidet, fém-alkil-vegyülettel, például metil-lítiummal, butil-litiummal, fém-aril-vegyülettel, például fenil-lítiummal vagy komplex fém-alkil vagy aril-vegyülettel reagáltatjuk alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban. A kívánt (II—b) általános képletű vegyületet ezután úgy nyerjük, hogy a (VI-b-3) vagy (Vl-b) általános képletű vegyület alkohol csoportját a megfelelő lehasadó csoporttá alakítjuk ismert eljárások szerint. A (IX) általános képletű kiindulási vegyületet különböző eljárásokkal állíthatjuk elő. Az L reakcióvázlat szerinti reakciónál egy (XVII) általános képletű vegyületet (XXIV) általános képletű reakcióképes észterré alakítjuk, majd egy (III) általános képletű lH-azol-vegyülettel reagáltatjuk az előzőekben a (II) és (III) általános képletű vegyieteknél leírtak szerint, amikor is (XI) általános képletű vegyületet nyerünk. Ezt a vegyületet ezután egy (XIX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk az N-arilezési reakciók ismert körülményei között, majd a vegyület nitrocsoportját redukálással amincsoporttá alakítjuk, amikor is a kívánt (IX) általános képletű vegyületet nyerjük. A (XXIV) általános képletű vegyületben W1 és W jelentése a fenti. Az említett redukciós reakciót úgy végezzük, hogy a kiindulási vegyületet hidrogénnel reagáltatjuk megfelelő mennyiségű katalizátor, Így például szénhordozós platina, szénhordozós palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében. A redukciót úgy is végezhetjük, hogy a kiindulási vegyületet nátrium-szulfiddal vagy nátrium-ditíonittal reagáltatjuk alkalmas oldószerben, például vízben, metanolban vagy etanolban. A (XI) általános képletű kiindulási vegyületet a (XXVI) általános képletű vegyület nitrálásával is előállíthatjuk. A nitrálási reakciót előnyösen alkalmas oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például triklór-metánben végezzük megfelelő sav, igy például kénsav vagy ecetsav és ecetsav-anhidrid elegyének jelenlétében. A reakciót az M reakcióvázlaton szemléltetjük. A fentiekben leirt eljárások során kapott reakcióterméket a reakcióközegböl elválaszthatjuk és kívánt esetben további ismert tisztítási műveleteknek vethetjük alá. A fenti előállítási eljárásoknál kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek, amelyekre külön eljárási módszert nem ismertettünk, a technika állása szerint ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. A (I) általános képletű vegyületek, valamint azok néhány kiindulási vegyülete aszimmel.riás szénatomot tartalmaz. Ezek a királis szénatomok lehetnek R- vagy S-konfigurációjúak [E. A. Calm, C. Ingold és V. Prelog, Angew Chem., Int. Ed. Engl., 5 385 511 (1966)]. Az alkéncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek lehetnek E vagy Z formájúak [lásd az E- és Z-formák értelmezését: J. Org. Chem., 35, 2849-2868 (1970)]. Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomerjeit ismert eljárások szerint nyerjük. A diasztereomereket fizikai elválasztási módszerekkel, így például szelektív kristályositással és kromatográfiás eljá-. róssal, például ellenáramú elválasztássalnyerjük, és az enantiomereket egymástól azok optikailag aktív savakkal képzett diasztereomer sói szelektív kristályosításával választjuk el. (Fenti műveletek nem tartoznak a találmány oltalmi körébe). A megfelelő tiszta geometriai izomereket úgy állítjuk elő a találmány szerint, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk, feltéve, hogy a reakció során a sztereospecifités nem változik. A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületeknek, azok savaddíciós sóiknak és geometriai izomerjeiknek értékes gyógyászati hatásuk van. A vegyületek gátolják az aromatáz enzim hatását, amely enzimek katalizálják az emlősök androgén szteroidjaiból az esztrogének kialakulását. Általában elfogadott, hogy az esztrogének az endrogénekból oly módon keletkeznek, hogy elvesztik a 19-es szénatomon lévő metilcsoportjukat, és A aromás gyűrű alakul 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
