201056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1H-azol-1-il-metil)-szubsztituált benzotriazol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201056 B 6 vei állítjuk elő. A reakciót az A reakcióvázlattal írjuk le. A (II) általános képletben W jelentése lehasadó csoport, így például halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, szulfonil-oxi-csoport, például metil-szulfonil-oxi- vagy 4-metil-benzol-szulfonil-oxi-csoport. A fentiek szerinti N-alkilezést általában a reagensek keverése közben, megfelelő szerves oldószer jelenlétében vitelezzük ki. Oldószerként például valamely következő vegyületet alkalmazunk: aromás szénhidrogének, például benzol, metil-benzol, dimetil-benzol; ketonok, például 2-propanon, 4-metil-2-pentanon; éterek, például 1,4-dioxán, l,l’-oxibiszetán, tetrahidrofurán; poláros aprotikus oldószerek, például N,N-dimetil-formamid (DMF), N,N-dimetil-acetamid (DMA), dimetil-szulfoxid (DMSO), l-metil-2-pirrolidinon, acetonitril, hexametil-foszfor-triamid (HMPT), l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinon (DMPU), l,3-dimetil-2-imidazolidinon (DMEU), benzonitril, vagy ezen oldószerek elegye. Amennyiben a reakciót mérsékelten emelt hőmérsékleten végezzük, a reakció sebessége nagyobb, egyes esetekben a reakciót a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén is végezhetjük. A reakció során lehasadó sav megkötésére alkalmas bázisokat használunk, így például valamely következő vegyületet: alkálifém vagy földalkálifém-karbonátok, hidrogén-karbonátok, hidroxidok, amidok vagy hidridek, így például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrid, vagy alkalmazhatunk szerves bázisokat, így például N,N-dimetil-4-piridin-amin, piridin, N,N-dietil-etán-amin vagy N-(l-metil-etil)-2-propánamin. Bizonyos esetekben előnyös, ha a (III) általános képletű azol-vegyületet vagy annak fémsóját, előnyösen alkálifém-sóját feleslegben alkalmazzuk. A (III) általános képletű vegyület sóvá alakítását ismert eljárások szerint végezzük, például úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületet alkálifém-hidroxiddal, alkoxiddal vagy hidriddel kezeljük. Azon (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében -A1=A2-A3=A4- jelentése (a-1) általános képletű csoport (I-a-1) általános képletű vegyületek szintén a fentiekhez hasonló alkilezéssel állíthatók elő, mégpedig a (II) általános képletű vegyület és (III—a) általános képletű 1-védett imidazolvegyület reagáltatásával. A reakciót a B reakcióvázlattal írjuk le. A (III-a) általános képletben R4 jelentése védócsoport, így például 1-6 szénatomos alkil-karbonil, 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil, aril-karbonil vagy tri(l-6-szénatomos alkil)-szilil-csoport. Bizonyos esetekben a (III-a) általános képletű vegyület, valamint a (II) általános képletű vegyület reagáltatásakor először in situ a (IV) általános képletű 1-védett-imidazolium-só képződik, amelyek kívánt esetben izolálás és további Uszítás után deblokkolunk vizes bázikus oldatban való keveréssel. A (IV) általános képletben W* jelentése sav maradékcsoport, így például sósavból, hidrogén-bromidból, metán-szulfonsavból, 4-metil-benzolszulfonsavból származó csoport. Azokat a (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében -A1=AZ-A3=A4- jelentése (a—2) általános képletű csoport t(I—a— -2) általános képletű vegyületek], szintén a fentiekhez hasonló N-alkilezéssel állítunk elő. Az eljárásnál (Ill-b) általános képletű triazol-amin vegyületeket (II) általános képletű benztriazol-vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (V) általános képletű triazolium-sót dezamiláljuk. A reakciót a C reakcióvázlattal írjuk le. A (V) általános képletű vegyületben W* jelentése a fenti. A (III—b) és (II) általános képletű vegyületek reakcióját a fentiekben a (III) és (II) általános képletű vegyületek reakciójánál leírt körülmények között végezzük. A dezaminálási reakciót ismert eljárások szerint végezzük, például oly módon, hogy savas nitritoldatban megfelelő redukálószer jelenlétében redukáljuk. A dezaminálási reakciót előnyösen salétromsav vizes oldatának vagy a megfelelő sav nítritsójának jelenlétében végezzük, redukálószerként például hipofoszforos savat, vagy hangyasavat alkalmazunk, és a reakciót alacsony hőmérsékleten végezzük. A (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk továbbá a (VI) általános képletű alkohol és (VII) általános képletű vegyület, így például l,l’-karbonil-biszílH-imidazol] vegyület reagáltatásával. A reakciót a D reakcióval írjuk le. A (VII) általános képletben X jelentése ^C=0, -S- vagy3s=0. Bizonyos esetekben a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reagáltatásakor először (VIII) általános képletű vegyület képződik, amelyet akár in situ, akár előzetes elválasztás és tisztítás után alakítunk a (I) általános képletű vegyületté. A reakciót általában alkalmas oldószerben végezzük, például valamely következő anyagot alkalmazhatunk: éterek, például 1,4- -dioxán, tetrahidrofurán, halogénezett szénhidrogének, például di- vagy triklór-metán, szénhidrogének, így például benzol, metil-benzol, ketonok, így például 2-propanon, 4- -metil-2-pentanon, továbbá N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid vagy ezen oldószerek elegye. A reakciósebesség növelése érdekében a reakciót emelt hőmérsékleten is végezhetjük. A (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk továbbá még az irodalomból ismert olyan eljárások szerint is, amelyeknél kiindulási anyagként a megfelelő benzol-diaminvagy halogén-nitrobenzol-származékot alkalmazzuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
