201056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1H-azol-1-il-metil)-szubsztituált benzotriazol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 201056 B 8 Az R2 szubsztituens jellegétől függően valamely következő eljárást alkalmazhatjuk. Olyan (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I-b) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos, adott esetben fenil-, monohalogén-fenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, hidroxi- vagy tie nilcso porttal szubsztituált alkilcsoport, továbbá 2-5 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, biciklo[2.2.1]heptán-2-il-, 2,3-dihidro-lH-indenilvagy 1,2,3,4-tetrahidro-naftil-csoport vagy adott esetben 1-5 szénatomos alkil—, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy halogénatommal monoszubsztituált fenilcsoport, (ezt a szubsztituenst R2~® csoportként jelöljük) -előállítására egy (IX) általános képletű szubsztituált diamint diazotálunk, majd ciklizálunk. A reakciót az E reakcióvázlatban írjuk le. A diazotálásos és ciklizációs reakciót a (IX) általános képletű diamin vegyület savas nitrát oldatban végzett keverésével vitelezzük ki. A reakciónál előnyösen vizes salétromsav vagy nitritsó oldatot alkalmazunk, így például nátrium-nitritet, a megfelelő sav, így például sósav, hidrogén-bromid, hangyasav, ecetsav, propionsav, vagy más hasonló sav jelenlétében. A reakciót alacsony hőmérsékleten végezzük. A (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I—c— 1) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben R2 jelentése hidroxilcsoport, egy (X) általános képletű, megfelelően szubsztituált azol-vegyületet ciklizálunk, amelyet in situ állítunk elő egy (XI) általános képletnek megfelelő vegyület és a (XII) képletü hidrazin vagy annak hidrátja reagáltatásával. A reakciót az F reakcióvázlattal Írjuk le. A (XI) általános képletben W1 jelentése lehasadó csoport, igy például halogénatom, előnyösen fluor-, klórvagy brómatom, továbbá szulfonil-oxi-csoport, igy például metil-szulfonil-oxivagy 4-metil-benzol-szulfonil-oxi-csoport, 1-6 szénatomos alkil-oxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport. A ciklizációs reakciót keverés közben végezzük a (XI) általános képletű vegyület és a hidrazin reagáltatésával, inert oldószer felhasználásval. Oldószerként például valamely következő vegyületet alkalmazzuk: alkoholok, például metanol, etanol, 2-propanol, 1- -butanol, aromás szénhidrogének, így például benzol, metil-benzol, dimetil-benzol. A reakció sebességét kissé emelt hőmérsékleten fokozhatjuk, előnyösen azonban reakcióközeg visszafolyatási hőmérsékletén dolgozunk. A reakció befejezése után a közeget lehűtjük, megsavanyitjuk, például sósav oldat adagolásával. A (I-c-1) általános képletű vegyületeket O-alkilezhetjük (XIII) általános képletű vegyületek felhasználásával, amikoris olyan (I-c-2) általános képletnek megfelelő vegyületeket nyerünk, amelyek képletében R2 jelentése valamely, a fentiek szerint megadott, adott esetben szubsztituált 1-10 szénatomos alkil-oxi-, adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos alkenil-oxi-, 2-5 szénatomos alkinil-oxi-, pirimidinil-oxi-, difenil-metoxi- vagy [ 1—(1—4 szénatomos alkil)-4- -piperidinil]-oxi-csoport, amely csoportokat -0-R2"b csoportként jelölünk. A reakciót a G reakcióvázlattal írjuk le. A fenti O-alkilezési reakciót előnyösen megfelelő inert oldószer vagy oldószer keverék jelenlétében végezzük. Erre a célra például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: aromás szénhidrogének, például benzol, metil-benzol, dimetil-benzol, rővidszénláncú alkanolok, például metanol, etanol, 1-butanol, poláros aprotikus oldószerek, például N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, hexametil-foszforsav-triamid, dimetil-szulfoxid. A reakciót előnyösen megfelelő bázis, így például alkálifém- vagy földalkálifém-hidridek, -alkoxidok, -hidroxidok, -hidrogén-karbonátok, -karbonátok vagy -amidok jelenlétében végezzük. Előnyösen úgy is eljárhatunk, hogy a (I-c-1) általános képletnek megfelelő vegyületet előzőleg fémsójává, így például nátriumsójává alakítjuk, oly módon például, hogy bázissal, igy például nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk, majd ezt követően reagáltatjuk a (XIII) általános képletű vegyülettel. (I-b) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy (I-c-1) általános képletü vegyületeket redukálunk, ily módon olyan (I-b) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, majd az így nyert (I-b-1) általános képletű vegyületet kívánt esetben (XIV) általános képletű R2_CW általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amikor is (I-b-2) általános képletű vegyületet nyerünk. A reakciót a H reakcióvázlattal írjuk le, ezen utóbbi eljárás nem tartozik a találmány oltalmi körébe. A (XIV) általános képletben W jelentése a fenti és R2_c jelentése azonos az előzőekben R2*®-ra megadott jelentésekkel, kivéve a hidrogénatom jelentését. A redukciót például úgy végezzük, hogy a (I-c-1) általános képletű vegyületet megfelelő katalizátor, igy például Raney-nikkel, platina, palládium, platina(IV)-oxid és inert szerves oldószer, igy például rővidszénláncú alkanol, például metanol vagy etanol jelenlétében hidrogénezzük. A redukciót elvégezhetjük úgy is, hogy az (I-c-1) általános képletű vegyületet titán(Ill)-kloriddal vagy ón(II)-kloriddal reagáltatjuk sósav és adott esetben inert oldószer jelenlétében. A redukciót előnyösen úgy végezzük, hogy az (I-c-1) általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
