201054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirrol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201054 B 81. példa 173 mg, az 58. példa szerint előállított vegyidet és 2 ml 33%-os etanolos trimetil-amin-oldat elegyét 90 °C-on 3 órán át melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 60:18:2:3 arányú diklór-metán/metanol/ecetsav/víz eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Etil-acetátos eldörzsölés után 75 mg trimetil-[3-[3-[3-(l-metil-3-indoIil)-2,5-dioxo-3-pirr olin-4-il]-l-indolil]-propil]-ammónium-metilszulf onátot kapuűk, op.: 180-185 °C. 82. példa 500 mg 3-{l-[3-[(tercier-butoxikarbonil)-N(metil)-amino]-propU]-3-indolil}-4-(l-metil-3-m dolil)-furán-2,5-dion, 1 ml dimetij-fonnamid és 2 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid oldatát 140 °C-on 4 órán át melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 30 ml etil-acetátban felvesszük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szűrlethez telített etil-acetátos klór-hidrogén-oldatot adunk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 60:18:2:3 arányú diklór-metán/metanol/ecetsav/víz eleggyel eluáljuk. Metanol és etil-acetát elegyéből történő kristályosítás után 75 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-[l-[3-(metil-tio)-propil]-3-indolil]-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 273-275°C. A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő: a) 3 g l-(3-bróm-propil)-indolhoz 33%-os etanolos metil-amin-oldatot adunk. A képződő oldatot 6 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 2,30 g l-(3- metil-amino-propil)-indolt kapunk. b) 2,67 g di-(tercier butil)-karbonátot és 1,24 g trietil-amint 2,3 g l-(3-metil-amino-propil)-indol és 40 ml diklór-metán oldatához adunk 0 °C-on. A reakcióelegyet 4 óra elteltével telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 3,68 g l-[3-[(terder butoxikarbonil)-N-(metil)-amino]-propil]-indolt kapunk. c) 1,14 ml oxalil-kloridot 3,6 g, ab) bekezdés szerint előállított vegyület és 40 ml dietil-éter oldatához adunk 0 °C-on. a képződő oldatot 0 °C-on egy órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 120 ml diklór-metánban oldjuk és 3,44 ml trietil-amint, majd 2^6 g l-metil-indol-3-il-ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. Az oldószerek eltávolítása után 1,4 g kívánt furándiont kapunk, op.: 73-80 °C. 83. példa 75 mg metánszulfonil-kloridot 170 mg, a 21. példa szerint előállított vegyület és 8 ml piridin oldatához adunk. A kapott oldatot 4 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 40 mg 3-[l-(3-klór-33 propil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pitTol- 2^-diont kapunk, op.: 254-256 #C. 84. példa A 26. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 3-[l-(2-amino-etil)-3-indoIil]-4-(l-metil-3-indo lil)-lH-pirrol-2^-dion, op.: 245-247 °C; 3-[l-(4-amino-etil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indo lil)-lH-pirrol-2r5-dion, op.: 190-192 °C és 3-[l-(5-amino-etil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indo lil)-lH-pirrol-24*dion, op.: 180-182 °C. 85. példa 1,6 g 3-[l-(2-acetoxi-etil)-3-indolil]-4-(l-metil- 3-indoül)-furán-2,5-dion, 4 ml dimetil-formamid és 8 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid elegyét 160 °C-on 4 órán át melegítjük. A kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk. 1,04 g 3-[l-(2-hidroxi-etil)-3- indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 250-252 °C. A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő: a) 11,7 g indol és 500 ml dimetil-formamid oldatához 4 g nátrium-hidrid ásványolajjal képezett diszperzióját adjuk. Az elegyet egy óra múlva jégfürdőn lehűtjük és 10 ml etilén-oxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 2 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékhoz 50 ml vizet adunk és 2 mólos sósavval semlegesítjük. A terméket diklórmetánnal extraháljuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kromatografálással tisztítjuk (etil-acetát és petroléter elegye). 7,6 g l-(2-hidroxi-etil)-indolt kapunk. b) 4,6 g l-(2-hidroxi-etil)-indol és 10 ml dietiléter jéggel hűtött oldatához 1 ml piridint és 4 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyhez 2 óra múlva 50 ml vizet adunk, 100 ml diklór-metánnal extraháljuk és a diklór-metános extraktumot szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 5,7 g l-(2-acetoxi-etil)-indolt kapunk. c) 2^7 ml oxalil-kloridot 5,7 g l-(2-acetoxi-etil)indol és 70 ml diklór-metán oldatához adunk 0 °C-on. A kapott oldatot 2 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 210 ml diklórmetánban oldjuk, majd 7,7 ml trietil-amint és 5,29 g l-metil-indol-3-ecetsavat adunk nitrogén-atmoszférában hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1:2 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 1,87 g 3-[l-(2-acetoxi-etil)-3-mdolil]-4-(l-metil-3-indolil)-furán-2,5-diont kapunk, op.: 198-199 °C. 86. példa 200 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-(4-piridil)-furán- 2^-dion, 5 ml dimetil-formamid és 5 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid elegyét 140 °C-on 17 órán át melegítjük. Lehűlés után a szuszpenziót vízzel hígítjuk, a kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 144 mg3-(l-metil-3-indolil)-4- (4-piridil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 332-34 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
