201054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirrol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201054 B 334 °C. A kiindulási anyagként felhasznált furándionszánnazékot a következőképpen állítjuk elő: 5 g 4-piridil-ecetsav-hidroklorid és 3,72 g diizopropü-etil-amin 50 ml diklör-metánnal képezett elegyéhez 0 °C-on előbb 6,37 g l-metil-indol-3-glioxilil-kloríd 50 ml diklór-metánnal képezett oldatát, majd 74 g N,N-diizopropil-etil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 65 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot diklór-metánban felvesszük, szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. a terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk. Etil-acetát és hexán elegyből történő kristályosítás után 940 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-(4-piridil)-furán-24-diont kapunk, op.: 217-219°C. 87. példa A 86. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 3-(l-metil-3-indolil)-4-(3-piridil)-lH-pirrol-2, 5-dion, op.: 278-279 °C; 3-(l-metil-3-indolil)-4-(2-piridil)-lH-pirrol-2, 5-dion, op.: 242-244 °C. 88. példa 135 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-(3-pirrolil)-furán-24-dion, 5 ml dimetil-formamid és 5 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid oldatát 140 °C-on 4 órán át melegítjük. A lehűtött oldatot vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etilacetát/hexán eleggyel eluáljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 50 mg 3-(lmetil-3-indolil)-4-(3-pirrolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 240-241 °C. A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő: a) 1 g l-(benzolszulfonil)-3-pirrol-ecetsav 25 ml diklór-metánnal képezett oldatához 0 °C-on 837 mg l-metil-indol-3-glioxilil-klorid és 25 ml diklór-metán oldatát, majd 975 mg diizopropil-etil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni, majd 22 órán át keveijük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/hexán elegygyel eluáljuk. 540 mg 3-[l-(benzolszulfonil)-3-pirrolil]-4-(l-metil-3-indolil)-furán-2,5-diont kapunk. b) 255 mg, az a) bekezdés szerint előállított vegyidet és 10 ml etanol oldatához 2,5 ml 24 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 17 órán át állni hagyjuk, majd 10 ml vízzel hígítjuk az elegyet és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot szárítjuk és bepároljuk. 140 mg kívánt furándion-származékot kapunk, m/e 292 (M+). 89. példa 1,455 g, az 58. példa szerint előállított vegyidet és 45 ml etanol oldatához 364 mg tiokarbamidot adunk és a reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után a 35 kiváló csapadékot szűrjük, etanodal és dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 143 g 3-[l-[3-(amidinotio)-propil]-3-indolil]-4-(l-metü-3-indolil)-lH-pi rrol-24-diont kapunk, op.: 236-238 °C (bomlás). 90. példa A 89. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 3-[l-[2-(amidino-tio)-propil]-3-indolil]-4-(l-m etil-3-indolil)-lH-pirrol-24-dion-metánszulfonát, op.: 238-240 °C (bomlás); 3-[l-[4-(amidino-tio)-propil]-3-indolil]-4-(l-m etil-3-indolil)-lH-pirrol-24-dion-metánszulfonát, op.: 150 °C (bomlás); 3-[l-[5-(amidino-tio)-propil]-3-indolil]-4-(l-m etil-3-indolil)-lH-pirrol-24-dion-metánszulfonát, op.: 130 °C (bomlás). 91. példa 490 mg, az 58. példa szerint előállított vegyidet és 20 ml dimetd-szulfoxid oldatához 116 mg nátrium-cianidot adunk. A reakcióelegyet 50 °C-on 8 órán át melegítjük, majd lehűtjük és vízbe öntjük. Az elegyet etd-acetáttaí extraháljuk és az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú toluolecetsav eleggyel eluáljuk. A kapott szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk. 69 mg 3-[l-(3-dano-propil)-3-indolil]-4-(l-metil-3- indolil)-lH-pirrol-24-diont kapunk, op.: 245-247 eC. 92. példa A 3-[l-(4-ciano-butil)-3-indolil]-4-(l-metil-3- indolil)-lH-pirrol-2,5-diont (op.: 195-198 °C) a 91. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. 93. példa 100 mg, a 91. példa szerint előállított vegyidet és 20 ml etanol oldatát hidrogén-klorid gázzal telítjük. Az oldószert 6 óra múlva eltávolítjuk és a maradékot 50 ml etanolban oldjuk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, ammónia-gázzal telítjük és szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni. A reakcióelegyet 17 órán át állni hagyjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes oldatot liofilizáljuk. 84 mg 3-[l-(3- amidino-propd)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)lH-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot kapunk, op.: 175-177eC. 94. példa 100 mg, az 58. példa szerint előállított vegyidet és 10 ml dimetil-szidfond oldatához 120 mg 5-merkapto-l-metU-tetrazol-nátriumsót adunk. Az oldatot 55 °C-on 6 órán át melegítjük, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 4:1 arányú diklór-metán/etd-acetát eleggyel eluáljuk. 48 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-[l-[3-(l-metil- 5-tetrazoUl-tio)-propil]-3-indolil]-lH-pirrol-24-d iont kapunk, op.: 95-97 °C. 95. példa 36 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
