201054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirrol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201054 B gyet 4 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etilacetát/hexán eleggyel eluáljuk. 190 mg furándiont kapunk, op.: 94-96 °C. 71. példa 50 mg, az 50. példa szerint előállított vegyület és 10 ml dimetil-formamid oldatához 4 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldatot adunk. A reakcióelegyet 16 teán át keverjük, majd az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 46 mg 3-[l-[3-(2-ciano-3-metil-guanidino)-propil]-3-ind olü)-4-(l-metil-3-mdolil)-lH-pirrol-2^-diont kapunk, op.: 190-193 °C. 72. példa 100 mg, az 50. példa szerint előállított vegyület, 10 ml dimetil-formamid, és 20 ml 40%-os dietilamin elegyét 16 órán át keverjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 53 mg 3-[l-[3-(2-ciano-3,3- dimetil-guamdino]-propil]-3-indolil-4-(l-metil-3- indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 150-153 °C. 73. példa 107 mg, a 67. példa szerint előállított vegyületet 30 ml etanolban 10 mg 10%-os palládium-szén jelenlétében 10s Pa nyomáson 16 teán át hidrogénezünk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1-10% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol elegyekkel eluáljuk. A kapott terméket oly módon tisztítjuk, hogy metanolban oldjuk, szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal kezeljük, szűrjük és a szűrőn levő maradékot szárítjuk. 22 mg 3-[l-[3-(4-hidroxi-a-imino-benzilamino)propil]-3-indolil]-lH-pirrol-24-diont kapunk, op.: 300 °C. 74. példa 150 mg, az 58. példa szerint előállított vegyület és 50 mg 2-imidazolidin-tion 5 ml etanollal képezett elegyét 24 teán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10-25% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol elegyekkel eluáljuk. 50 mg 3-[l-[3-(2-imidazolin-2-iltio)-propil]-3-indolil]-4-(l-metil-indolil)-lH-pirr ol-24-diont kapunk, op.: 134-136 °C. 75. példa 0,5 g 3-[l-(3-amino-propil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion-acetát, 110 mg nátrium-hidrogén-karbonát és 242 mg 3,5-dimetil- N-nitro-l-pirazol-l-pirazol-l-karboxamidin 25 ml etanollal képezett elegyét 4 teán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltárolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1-5% metanoltartalmú dÜdórmetán/metanol elegyekkel eluáljuk. 500 mg 3-(lmetil-3-indolil)-4-[l-[3-(2-nitro-guanidino)-propi l]-3-indolil]-lH-pirrol-24-diont kapunk, op.: 268-31 270 °C (bomlás). 76. példa 04 ml piridint és 115 mg metánszulfonil-kloridot 50 mg, a 26a) példa szerint előállított vegyület és 35 ml diklór-metán oldatához adunk. A képződő oldatot egy éjjelen át keverjük, majd 2 ml piridint adunk hozzá és a reakcióelegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött elegyet 2 mólos sósavval, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot diklórmetán, dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 40 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-[l-[3-(metil-szulfonamido)-propil]-3-indolil]-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: D5-138 °C. 77. példa A 3-[l-[3-(benzolszulfonamido)-propil]-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont (op.: 125-128 °C) a 76. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. 78. példa 30 (dbenzoil-kloridot 50 mg, a 26a) példa szerint előállított vegyület és 40 ml diklór-metán oldatához adunk. Ezután 200 pl piridint adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 5 órán át keverjük. Az elegyet 2 mólos sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 45 mg 3-[2-(3-benzamido-propil)-3-indolil]-4- (l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 138-140 °C. 79. példa 102 mg ecetsavanhidridet 50 mg, a 26a) péla szerint előállított vegyületet 40 ml diklór-metánnal képezett oldatához adunk. A kapott oldatot 1 órán át keverjük, majd az elegyet 2 mólos sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diklórmetán és hexán elegyéből kristályosítjuk. 45 mg 3-[l-(3-acetamido-propil)-3-indolil]-4-(l-metil-3- indoül)-lH-pirrol-24-diont kapunk, op.: 132-136 °C. 80. példa 300 mg, az 58. példa szerint előállított vegyület és 2 ml 33%-os etanolos dimetil-amin-oldat elegyét egy órán át 90 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, majd 10 ml etil-acetátos klór-hidrogénnel kezeljük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 60:18:2:3 arányú diklór-metán/metanol/ecetsav/víz eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Metanol és etil-acetát elegyéből történő kristályosítás után 40 mg3-[l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-indolil]-4-(lmetil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot kapunk, op.: 268-270 °C. 32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
