201053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidin-karbonsav-észterek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

riü 201052 B boml)-guanidm előállítása 1,00 g (2,8 mmól) NJ-{3-[-N-fenü N-(piridín-2- il)-amino]-propil}-N2 (metoxi-karbonil) S-metil izotiokarbamidot és 0,35 g (2,8 mmő!) 3-(imidazol 4-il)-propilamint 30 ml acetonitrilben 16 órán át főzünk. A kapott nyersterméket kovasavgékc elu­­álószerként stil-acetáí/metanol (90:10) elegyét al kalmazva kromatográfiásan tisztítjuk A fő frakció­ból vákuumban való bepárlás után 0,50 g (41%) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk. Összegképlet: C23H29N7 * * * * * *02 (435,53) Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 60:40): 0,55 ^-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): S = 1,6-2,1 (m) 4H, 2,7 (t) 2H, 3,2-3,5 (m) 4H, 3,65 (s) 3H, 4,05 (t) 2H, 5,0 (széles) 3H, kicserélhető EhO-val, 63-6,8 (m) 2H, 6,85 (s) 1H, 7,2-7,6 (m) 6H, 7,6 (s) 1H, 8,2 (dd) 1H ppm. 4. példa N-[3-(Imidazol-4-i!)-propil]-N2 [4-(piridin-2- il-amino)-butil]-N3-(etoxi-kartK>ni!)-guanidin /(4) képletű vegyület/ előállítása a) N-(4-(piridin-2-iI-amino)-bütil]-N^-(stoxi“ karbonil)-S-metil-izotiokarbamid előállítás?. Az la) példában leírtak szerint 2,01 g (5,5 mmól) N-[4-(piridin-2-il-amino)-butil]-S-metil-izotiouró nium-jodidból és 0,52 ml (5,5 mmól) klór-hangya­­sav-etil-észterből 1.21 g (71%) cím szerinti vegyü­­letet kapunk halványsárga olajként, amely hűtő szekrényben megdermed. Összegképlet: C14H22N402S (310,42) Rf (CH2CI2/CH3OH 90:10): 0,6 b) N^OmidazoM-iO-propil] -N2-[4-(piridm 2-il-amino)-butil]-N-(etoxi-karbonil)-guarädin el­őállítása . l^lg (3,9 mmól) NI-[4-(pir:din-2-il-amino)-bu­­til]-N2-(etoá-karbonil)-S-metiií-izotiokarbamidot, 0,48 g (3,9 mmól) 3-(imidazol-4-il)-propil-amint és 40 mg p-toluolszulfonsavat 30 ml acetonitrilben fő­zünk 14 órán át. A nyersterméket kovasavgélen etil-acetát/metanol (90:10-*- 80:20) elegyét futtató­szerként alkalmazva kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,81 g (53%) bézs-színfi amorf szilárd anyagot kapunk. Összegképlet: C19H29N7C>2 (387,49) Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 60:40): 0,5 1H-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): 8 = 1,25 (t) 3H, 1,6-2,1 (m) 6H, 2,7 (t) 2H, 3,1-3,5 (m) 6H, 4,15 (q) 2H, 5,0 (széles) 4H, kicserélhető D2Ó-val, 6,5-6,7 (m) 2H, 6,95 (s) 1H, 7,4-7,6 (m) 1H, 7,8 (s) 1H, 8,0 (dd) 1H ppm. 5. példa N1[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N2 -[3-(4-fluor-fe­nil-3-(piridin-2-il)-propU]-N3 -(metoxi-karbonil)­­guanidin /(5) képletű végűiét/ előállítása a) N1-[3-(4-fluor-fenü)-3-(piridin-2-il)-propil]­N-(metoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbainid elő­állítása Az la) példában leírtak szerint 8,6 (20 mmól) N-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridm-2-il)-propil]-S-met il-izotiourónium-jodidból és 1,55 ml (20 mmól) klór-hangyasav-metil-észterből állítjuk elő a cím ? szerinti vegyületet. 6,5 g (90%) színtelen olajat ka­punk. Összegképlet: C18H20FN3O2S (361,44) Rf (CH2CI2/CH3COCH3 90:10): 0.5 b) N^p-íímidazol^-ilJ-propilj-N'í3-(4-fluor­­fenil)-3 (piiiiIü-2-il)-jíiopil]-N3 - (meroxi-karbo­­nil)-guanidin előállítása 30 mi acetonitrilben 1,34 g (3,7 mmól) N1-[3-(4- fluci fenil)-3 (piridin 2 íl)-propil]-N2 (metoxi­­karboni!)-S-metil-izotiokarbamidot és 0,46 g (3,7 mmól) 3-(imida2ol-4-il)-propil-amint 30 mg p-tolu­­olszulfonsawal 14 órán át főzünk. Az oldószert vákuumban bpároljuk, és a visszamaradó anyagot kovasavgélen futtatószerként etil-acetát/metanol (90:10) elegyét alkalmazva kromatografáljuk. A főfrakcióból vákuumban való bepárlás után 0,91 g (56%) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk. Összegképlet: C23H27FN6O2 (438,51) Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 60:40): 0,44 ^-NMR-adatok (CD3OD TMS belső standard): 8= 1,7-2,1 (kvintett) 2H, 2,2-2,8 (m) 4H, 3,1-3,5 (m) 4H, 3,7 (s) 3H, 4,25 (t) 1H, 5.3 (széles) 3H, kicserélhető D20-val, 6,9-7,9 (m) 9H, 8,6 (dd) 1H ppm. 6. példa N-[3-(Imidazol-4 iT-propilj-N-P-^fluor-fe­­niO-S-Ípmdm-S-UJ-prcpilJ-N - (etoxi-karbonil)­­guanidin ;(6) képletű vegyület/ előállítása a) N1-t3-iv4-F'.uor fsml)-3-(piridin-2-il)-propil]­­N2-(etoxi-karlcnil)-0 fenil-izokarbamid előállítá­sa 1,40 g (4,9 mmól) N-(etoxi-karbonil)-imido­­szénsav-difenil-észtert 20 ml tetrahidiofuránban lehűtünk +5 °C hőmérsékletre. Hűtés közben a kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 1,13 g (4,9 mmól) 3-(4-fluor-feml)-3-(piridin-2-il)-propil­­amint 20 ml tetrahidrofuránhan 15 perc alatt. A kapott reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékle­ten keveijük, majd a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. Az így kapott színtelen olajat tisztítás nélkül továbbalakítjuk. Összegképlet: C24H24FN3Q3 (421,47) Rf (CH2CI2/CH3OH 95:5): 0,7 b) N1-[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N2-[3-(4-fluor­­fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N - (etoxi-karbonil)­­guanidin előállítása 2,06 g (4,9 mmól) nyers N1-[3-(4-fluor-fenil)-3- (piridin-2-il)-propil]-N7 -etoxi-karbonil-O-fenil­­izotiokarbamidnak 40 ml acetonitrilben készített oldatához hozzáadunk 0,61 g (4,9 mmól) 3-(imida­­zol-4-il)-propil-amint és a reakcióelegyet 7 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert váku­umban lepároljuk, és a visszamaradó olajos anyagot kovasavgélen etil-acetát/metanol (80:20) elegyét futtatószerként alkalmazva kromatografáljuk. A főfrakciónak vákuumban való bepárlása után 0,99 g (45%) színtelen olajat kapunk. Összegképlet: C24H29FH6O2 (452,53) Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 60:40): 0,6 xH-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): 8 = 1,2 (t) 3H, 1,7-2,1 (kvintett) 2H, 2,2-2,8 (m) 4H, 3,1-3,5 (m) 4H, 4,1 (q) 2H, 4,2 (t) 1H, 4,9 (széles) 3H, kicserél­hető D20-vai, C,8-7,9 (m) 9H, 8,55 (dd) 1H ppm. 8 5 10 15 20 25 3G 35 40 45 50 55 60 65 5

Next

/
  • Elrendezés
  • Igazítás
  • Forgatás
Oldalképek
Tartalom