201053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidin-karbonsav-észterek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201053 B

7. példa

N-[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N2 -[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridm-2-il)-propil]-N3 -(butoxi-karbonil)guanidin /(7) képletű vegyület/ előállítása

a) N^ii-C^Fluor-fenilJ-S-ípiridin-Z-ilJ-propil]N-(butoxi-karbonil)-0-fenil-izokarbamid előállítása

A 6a) példában leírtakkal analóg módon 3,13 g (10 mmól) N-(butoxi-karbonil)-imido-szénsav-difenil-észterböl és 230 g (10 mmól) 3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propü-aminból tetrahidrofuránban állítjuk elő a dm szerinti vegyületet. A nyers terméket nem izoláljuk, oldatban továbbalakítjuk.

Összegképlet: C26H28FN3O3 (449,52)

Rf (CH2CI2/CH3OH 95:5): 0,85

b) N-[3-(ImidazoI-4-il)-propiI]-N2-[3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N3 -(butoxi-karbonil)-guanidin előállítása

1,25 g (10 mmól) 3-(imidazol-4-il)-propil-amint hozzáadunk 4,49 g (10 mmól) nyers N-[3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N2 -(butoxi-karbonil)-0-fenil-izokarbamidnak 60 ml tetrahidrofuránban készített oldatához, és a reakcióelegyet 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószernek vákuumban való lepárlása után kapott olajat kovasavgélen eluálószerként etil-acetát/metanol (80:20) elegyét alkalmazva kromatografáljuk. így

1,40 g (29%) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk főfrakcióként.

Összegképlet: C26H33FN6O2 (480,59)

Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 60:40): 0,65

1H-NMR-adatok

(CD3OD, TMS belső standard): 8 = 0,95 (t) 3H, 1,1-2,9 (m) 10H, 3,2-3,8 (m) 4H, 4,0-4,3 (2t) 3H, 6,9-7,8 (m) 9H, 8,7 (d) 1H, 9,3 (széles) 1H, kicserélhető 020-val, 10,6 (széles) 1H, kicserélhető D20-val ppm.

& példa

N-[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N2-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N3 -(fenoxi-karbonil)guanidin /(8) képletű vegyület/ előállítása

a) N1-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]ií2-(fenoxi-karbonil)-0-fenil-izokarbamid előállítása

A 6a) példában leírtak szerint 333 g (10 mmól) N-(fenoxi-karbonil)-imido-szénsav-difenil-észter bői és 230 g (10 mmól) 3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin- 2-il)-propil-aminból 60 ml acetonitrilben állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 5 órán át tartó szobahőmérsékleten való keverés után a vegyületet izolálás nélkül oldatban továbbreagáltatjuk.

Összegképlet: C28H24FN3O3 (46931)

b) N1-[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N2-[3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propilj-N3 - (fenoxi-karbonil)-guanidin előállítása

A 8a) példa szerint kapott 4,69 g (10 mmól) N1-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N2 - (fenoxi-karbonil)-O-feml-izokarbamidnak acetonitriles oldatát 1,25 g (10 mmól) 3-(imidazol-4-il)propil-aminnal elegyítjük, és 6 órán át forraljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen etil-acetát/metanol (80:20) elegyével kromatografáljuk. A főfrakcióból 3,65 g (73%) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.

9

Üsszegkeple Cjg-H^FNőC^ (5003'*}

Rf (CH3COOC2H5/CH3QH 80:20): 0,6 1H-NMR-adatok

(CD3OD, TMS belső standard): 8 = 1,7 (kvintett) 2H, 2,l-2,t (m) 4H, 2,8-33 (m) 4H, 43 (t) 1H,

6,7-7,9 (m) 15H, 1H, kicserélhető D20-val, 8,7 (dd) 1H, 93 (t) 1H, kicserélhető D2Ü-val ppm.

9. példa

N-[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N2-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propü]-N3- (benzil-oxi-karbonil)-guanidin /(9) képletű vegyület/ előállítása

a) N1-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]N-(benzil-oxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamid előállítása

Az la) példában leírtak szerint 2,16 g (5 mmól) N-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-S-met il-izotiourónium-jodidból és 0,72 ml (5 mmól) klórhangyasav-benzil-észterből kovasavgélen diklórmetán/aceton (95:5) elegyét futtatószerként alkalmazva végzett kromatografálás után halványsárga olajként kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 135 g (71%)

Összegképlet: C24H24FN3O2S (43734)

Rf (CH2CI2/CH3COCH3 95:5): 0,7

b) N1-[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N2-[3-(4-fluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N3 -(benzil-oxi-karbonil)-guanidin előállítása

1,23 g (2,8 mmól) N1-[3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N-(benzil-oxi-karbonil)-S-metilizotiokarbamidot és 035 g (2,8 mmól) 3-(imidazol- 4-il)-propil-amint 25 ml acetonitrilben 24 órán át forralunk. Kromatográfiás tisztítás és az oldószernek vákuumban való lepárlása után a kapott nyersterméket kovasavgélen etil-acetát/metanol (80:20) elegyét eluálószerként alkalmazva 038 g (40%) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk. Összegképlet: C29H31FN6O2 (514,60)

Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 80:20): 03 1H-NMR-adatok

(CD3OD, TMS belső standard): 8= 1,7-2,9 (m) 6H, 3,1-3,7 (m) 4H, 4,1-43 (m) 1H, 5,2 (s) 2H, 6,85 (s) 1H, 6,9-7,8 (m) 14H, 1H kicserélhető D20-val,

8,7 (dd) 1H, 93 (széles) 1H, kicserélhető D20-val ppm.

10. példa

N^p-flmidazoM-iO-propilj-N2 - { 2-[N- (4- klór-beiuál)-N-(piridin-2-il)-amino]-etil}-N3 (etoxi-karbonil)-guanidin /(10) képletű vegyület/ előállítása *

a) N1-{24N-(4-klór-benzil)-N-(piridin-2-il)amino]-etil}-N2 -(etoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamid előállítása

az la) példában leírtak szerint 1,50 g (3,2 mmól) N-{2-[N-(4-klór-benzü)-N-(piridin-2-U)-amino]etil}-S-metil-izotioeur6nium-jodidból és 031 ml (3,2 mmól) klór-hangyasav-etil-észterből állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 1,20 g (91%) terméket kapunk színtelen olajként.

Összegképlet: C19H23CIN4O2S (406,93)

Rf (CH2CI2/CH3COCH3 99:1): 0,4

b) N1-(3-(ImidazoI-4-il)-propil]-N2-{2-JN-(4- klór-benzU)-N-(piridin-2-il)-amino]-etil}-N~ (etoxi-karbonil)-guanidin előállítása

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6