201053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidin-karbonsav-észterek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201053 B 5 Tabíázat 6 A példa száma Az adagolás Össi^húzóképesség-változás mg/kg dp/dt 1. 2^ + 50% 2. V +7í% 6. 5 + 158% 7. 10 +40% Összehasonlító vegyület 20 +78% Összehasonlító vegyület: N1-[3-(imidazol-4-il)propil]-N2-[ 3-(4-fluor-fenil)-3-(piridin- 2-il)-pro pil]-guanidin (199.845. számú európai közrebocsá- 15 tási irat 133. példája). 1. példa N-[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N2- [4-(piridin-2- iI)-butil]-N3-(metoxi-karbonil)-guanidin /(l) kép- 20 letű vegyület/ előállítása a) N1-[4-(Piridin-2-il)-butil]-N2-(metoxi-karbonü)-S-metil-izotiokarbamid előállítása 3.0 g (8,5 mmól) N-[4-(piridin-2-il)-butil]-S-metil-izotiourónium-jodidnak 30 ml dildór-metánban 25 készített -15 °C-ra lehűtött oldatát óvatosan 2,4 ml (17,1 mmól) trietil-aminnal elegyítjük. További hűtés közben a reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 0,66 ml (8,5 mmól) klór-hangyasav-metil-észtert 20 ml diklór-metánban, ennek során a belső hőmér- 30 sékletet -15 °C hőmérsékleten tartjuk. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keveijük ezen a hőmérsékleten, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és 20 órán át tovább keverjük. A kapott oldatot kétszer 20 ml vízzel mossuk. A szerves 35 fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk,, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen diklór-metán/aceton (80:20) elegyével kromatografáljuk. A fő frakcióból vákuumban való bepárlás után 2,17 g (90%) zöldes olajat kapunk. 40 Összegképlet: C13H19N3O2S (281,38) Rf (CH2CI2/CH3COCH3 90:10): 0.2 b) N^3-(Imidazol-4-il)-propil]-N-[4-(piridil-2-il)-butil]-N3-(metoxi-karbonil)-guanidin előállítása 45 1.00 g (3,5 mmól) N1-[4-(piridin-2-ü)-butü]-N2- (metoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamidot és 0,44 g (3,5 mmól) 3-(imidazol-4-il)-propil-amint 30 ml acetonitrilben 20 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és 50 a visszamaradó anyagot kovasavgélen etil-acetát/metanol (80:20) elegyével kromatografáljuk. így 0,43 g (34%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként. Összegképlet: C18H26N6O2 (358,45) 55 Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 60:40): 0,4 1H-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): 8 = 1,4-2,1 (m) 6H, 2,5-2,9 (m) 4H, 3,1-3,4 (m) 4H, 3,6 (s) 3H, 5,3 (széles) 3H, kicserélhető D2Ö-val, 6,8 (s) 1H, 7,1- 60 7,8 (m) 3H, 7,6 (s) 1H, 8,4 (d) 1H ppm. 2. példa N-[3-(ImidazoI-4-il)-propil]-N2 -[4-(piridin-2- il)-butil]-N3-(etoxi-karbonil)-guanidin /(2) képle- 65 tű vegyület/ előállítása a) N1-[4-(Piridin-2-il)-butil]-N2-(etoxi-karbonil)-S-metil-izotíokarbamid előállítása Az la) példában leírtak szerint 7,0 g (20 mmól) N-[4-(piridin-2-il)-butil]-S-metil-izotiourónium-j odidból és 1,9 ml (20 mmól) klór-hangyasav-etilészterből állítjuk eiő a cím szerinti vegyületet. A nyersterméket kovasavgélen diklór-metán/aceton 9:1) elegyét futtatószerként alkalmazva tisztítjuk, gy 4,94 g (84%) sárgás olajat kapunk. Összegképlet: C14H21N3O2S (295,41) Rf (CH2CI2/CH3COCH3 90:10): 03 b) N-tS-Ömidazol^ilj-propilj-N-[4-(piridin- 2-il)-butil]-N-(etoxi-karbonil)-guanidin előállítása 1,75 g (5,9 mmól) N1-[4-(piridin-2-il)-butil]-N2- (etoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamidot és 0,74 g (5,9 mmól) 3-(imidazol-4-il)-propil-amint 40 mg p-toluolszulfonsawal 30 ml acetonitrilben 16 órán át főzünk. Az oldószernek vákuumban történő lepárlása után olajat kapunk, amelyet futtatószerként etil-acetát/metanol (80:20) elegyét alkalmazva kovasavgélen kromatografálunk. A fő frakcióból vákuumban való bepárlás után színtelen olajat kapunk, amely dietil-éterrel való eldörzsölés után kikristályosodik. így 0,81 g (37%) színtelen kristályos anyagot kapunk, op.: 92-94 #C. Összegképlet: C19H28N6O2 (372,47) Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 60:40): 0,45 ^-NMR-adatok (CD3OD, TMS belső standard): 8 = 1,25 (t) 3H, l,5-2,0 (m) 6H, 2,65 (t) 2H, 2,8 (t) 2H, 3,1-3,4 (m) 4H, 4,05 (q) 2H, 4,9 (széles) 3H, kicserélhető D2O- val, 6,8 (s) 1H, 7,2-7,9 (m) 3H, 7,6 (s) 1H, 8,5 (d) 1H ppm. 3. példa brß-Ohnidazol^ity-propilj-N2- {3-[N-fenil-N(piricün-2-il)-amino]-propil}-N3- (metoxi-karbonil)-guanidin /(3) képletű vegyület/ előállítása a) N^ÍS-fN-fenil-N-Ípiridin^-ilj-aminoj-propil}-N2-(metoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamid előállítása 14 g (3^ mmól) N-{3-[N-feniI-N-(piridin-2-il)amino]-propil}-S-metil-izotiourónium-jodidot és 0,27 ml (3^ mmól) klór-hangyasav-metil-észtert reagáltatunk az la) példában leírtak szerint, és így 1,20 g (96%) cím szerinti izotiokarbamidot kapunk színtelen olajként. Összegképlet: C18H22N4O2S (358,46) Rf (CH2CI2/CH3OH 95:5): 0,6 b) N-[3-(Imidazol-4-il)-propilbN2-{3-[N-fenil- N-(piridin-2-il)-amino]-propil}-N - (metoxi-kar-4
