201053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidin-karbonsav-észterek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201053 B olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében L jelentése alkon- vagy aril-oxi-cso port, például az (V) általános képletű aminból—a képletekben X, p és R jelentése a megadott — a (VI) általános képletű vegyülettel—a képletben R’ jelentése a megadott és L jelentése alkon- vagy aril-ori-csoport — állíthatók elő. Az olyan (II) általános képletű vegyületek, ame lyeknek képletében L jelentése alkil-tio- vagy ariltio-csoport, például a (VII), illetve (VIII) általános képletű vegyieteknek — a képletben R, X és p jelentése a megadott és L jelentése alkil-tio- vagy aril-tio-csoport — a (IX) általános képletű vegyületekkel — a képletben R’ jelentése a megadott — való acilezésével állíthatók elő. A reakcióban bázis jelenlétében, így például tercier alifás amin, így trietil-amin vagy heterociklusos amin, így piridin jelenlétében dolgozunk. Az egyes eljárásokkal előállított vegyületeket ismert módon izoláljuk és tisztítjuk, például kromatográfiás vagy átkristályosítással. A találmány szerinti vegyietekből bármelyik tetszés szerinti módszerrel gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő. A találmány továbbá kiterjed a legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó humán- és állatgyógyászati készítményekre is. E készítményeket a szokott módon egy vagy több, a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott vivőanyag és hígítószer felhasználásával állíthatjuk elő. A találmány szerinti vegyietekből orális, bukkális, helyi, parenterális vagy rektális készítményeket állíthatunk elő. Orális készítményeket megfelelő hígítószerek alkalmazásával a szított módon állítunk elő. Ilyen készítmények lehetnek pl. a tabletta, por, oldat, szirup vagy szuszpenziós készítmények. A szokásos módon előállított bukkális készítményt tabletta vagy levél alakban használjuk. A találmány szerinti vegyületeket parenterális adagolás esetén bolus injekció vagy folyamatos infúzió alakjában alkalmazhatjuk. Az injekciós készítményeket egységdózis formájában ampullában vagy azegységdózis többszörösét tartalmazó készítmény alakjában tartósító szer hozzáadásával ültjük elő. A szuszpenziós, oldat vagy emulziós készítményeket olajos vagy vizes vivőanyagokban alkalmazhatjuk, amelyek adott esetben a gyógyszerkészítésben szokásosan használt segédanyagokat — így pl. szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló segédanyagokat — tartalmaznak. A hatóanyagot por formájában tartalmazó készítmény esetén alkalmas vivőanyaggal, pl. steril, pirogénmentes vízzel is készíthető közvetlenül felhasználásra megfelelő készítmény. A találmányszerinti vegyületeket rektális adagolásra szánt készítményekké is alakíthatjuk. Ilyen készítmények pl. a kúp és retenciós beöntéses készítmények, amelyek szokásos kúpalapanyagokat — így pl. kakaóvajat vagy más glicerideket — tari t almaznak. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó helyileg alkalmazható készítmények a krém, gél, loci- 6s, por, spray vagy kenőcs készítmények. Orális készítmények esetéi» a találmány szerinti vegyületek alkalmas napi dózisa 1-4 részletben, összesen 5 ing-tél 1 g/nap-ig terjed, a kezelt állapotától függően Mindazonáltal a megadott mennyiségtől egyedi esetben a hatóanyaggal, az adott készítménnyel szemben mutatott egyedi sajátságoktól függően, a? adagolás időpontja és időszakai tekintetében is, el lehet térni. így pl. lehetséges, hogy bizonyos esetekben a fent magadottnál kisebb, más esetekben pedig nagyobb Itatóanyag-mennyiségre van szükség. A találmány szerint előállított (I) általános képlett! guanidin-karbonsav-észterek kardiotonikus hatásúak- Az eddig ismert hasonló határirányú vegyietekhez viszonyítva (35.12.084., 35.28.214., 35.28.215. sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat és 0.199.845. számú európai közrebocsátási irat) meglepő módon jobb hatásúak orális adagolásnál és alkalmasak a szív és az érrendszeri megbetegedések kezelésére és megelőzésére. Kiváló hatásúak különböző vizsgálatokban, így például erős pozitív inotróp hatásúak in vivő tengerimalacoknáL A hemodinámiás sajátságok in vivo (altatott tengerimalac) modellen végzett vizsgálata a) Módszer Az állatokat metánnal (1,5 g/kg) altattuk. A térfog# szeri# ellenőrzött lélegeztetéshez a tracheát kanüíöztúk. Ezt követően operációs módszerrel mindkét karoüstt szabaddá tettük, a jobb karotiszba Tip-katétert (3F) vezettünk, amelyet folyamatos nyomásregisztrálás közben az aorta ascendenszen keres## a bal kamrába vezettünk. Az aortabiUentyfin való sikeres áíMoló# a tijnkus balkamrai nyomásgörbe megléte igazolta. A bal karotíszon át egy termisztoros érzékelő* juttattunk az aortaívbe a termodiludós méréshez. Az érzékelőn az artériás vérnyomás mérésére alkalmas kivezetés is található. (A ternriszíoros érzékelő 3F, F. Edwards típusú). A hideg oldatot (0,2 ml 0,9%-os nátrium-klorid oldat, hŐmömóklete 15 °C) a jobb véna jugulariszon a jobb pitvar ei$tt katéterrel vittükbe. AzEKG-felvételt 1. .elvezetésben készítettük. A nyombelet a has felső részén 1 cm hosszan középsíkban végzett vágással szabaddá tettük. Á vizsgálandó anyagokat tűn keresztül mjejctüukanyoiabélbe. A hatóanyagokat tilózban (injekdős térfogat 1 ml/kg) szuszpendáltuk, ezeket a hemodinamikai stabilizálás és p-blokád (Metroprofol 2 mg/kg i.m.) után adagoltuk. A keringési paramétereket folyamatosan regisztráltuk közvetlen kiírószerkezettel. Az összehúzóképességet (dp/dt) a térfogatnyomásgörbe felett számoltuk. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
