201053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidin-karbonsav-észterek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201053 B

I

A találmány tárgya eljárás új guanidinszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A hisztamin-H2-antagomsták, így például az impromidin, (GJ. Durant et al., Nature (London) 1978,276,403) a szív-H2-receptorainak stimulálása révén lényegesen megnövelik az összehúzóképességet és pozitív inotróp hatásuk révén alkalmasak a szívelégtelenség és különösen a vértolulásos szívizombetegség kezelésére.

A 35.12.084, 35.28.214. és 35.28.215. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat és a 0.199.845. számú európai közrebocsátási irat H2-antagonistákat ismertet, amelyeknél további Hi-antagonisztikus építőkövek beépítése révén egyrészt az impromidin nemkívánt mellékhatásai megszűntethetek, másrészt a vegyületek hatáserőssége lényegesen megnövelhető. Ezek a vegyületek parenteráÜs alkalmazás során kiváló hatásúak, orális adagolásnál azonban lényegesen gyengébb hatásúak.

Találmányunk feladatául tűztük ki ezért adott esetben további Hi-antagonisztikus komponenseket tartalmazó olyan H2-antagonisták előállítását, amelyek orálisan adagolva jobb hatásúak. Ezt a feladatot a találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületek előállításával oldottuk meg.

Az (I) általános képletben R jelentése a (d) általános képletű csoport — a képletben B jelentése -NH-(CH2)i- vagy -(CH2)máltalános képletű csoport — ahol 1 értéke 2,3 vagy 4,

m értéke 3,4 vagy 5—vagy (e) általános képletű csoport — a képletben

D jelentése -CH2-S-(CH2)n- általános képletű csoport — a képletben

n értéke 2 vagy 3 — vagy (h) általános képletű csoport — a képletben

R9 jelentése 1-3 szénatomos lineáris alkilcsoport,

E jelentése -CH2-S-(CH2)n- általános képletű csoport — a képletben

n értéke 2 vagy 3 — vagy R”-A’-B’- általános képletű csoport — a képletben

R” jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport,

A’jelentése kötés, -CR1!!- csoport vagy N-piridil-imino-csoport,

R’ jelentése fenil- vagy piridilcsoport,

B’ jelentése -(CH2)n’- vagy -CH2-S-(CH2)m’általános képletű csoport — a képletekben n’ értéke 1,2,3,4 vagy 5 és m’ értéke 2 vagy 3 — vagy piridil-A”-B” általános képletű csoport — a képletben

A” jelentése kötés vagy N-(mono-halogén-benzil)-imino-csoport,

B” jelentése -(CH2)n”- vagy -CH2-S-(CH2)m”általános képletű csoport — a képletekben n” értéke 2,3 vagy 4, és m” értéke 2 vagy 3 —,

R” jelentése adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,

p értéke 2 vagy 3.

Az (I) általános képletben az R szubsztituens az

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

előzőekben felsoroltaknak megfelelően különböző jelentésű lehet.

R’ jelentése előnyösen adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösek a helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoportok, így a metil-, az etil-, az n-propil-, az izopropil-, az n-butil- és a szek-butil-csoportok. p értéke 2 vagy 3, előnyösen 3.

R jelentése lehet a (d) általános képletű csoport.

B jelentése -NH-(CH2)i- vagy (CH2)m- általános képletű csoport, ahol 1 értéke 2, 3 vagy 4, m értéke 3,4 vagy 5, előnyösen 4.

R jelentése lehet az (e) általános képletű csoport. D jelentése -CH2-S-(CH2)n- általános képletű csoport és n értéke 2 vagy 3, előnyösen 2.

R jelentése lehet a (h) általános képletű csoport, ebben R9 jelentése lineáris 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport, előnyösen medlcsoport. E jelentése -CH2-S-(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n értéke 2 vagy 3, előnyösen 2.

R jelentése lehet az R”-A’-B’- általános képletű csoport, ahol R” jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport. Ha R” jelentése helyettesített fenilcsoport, a helyettesítő lehet m- vagy p-helyzetben álló halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor- vagy klóratom, különösen előnyösen fluoratom. A’ jelentése egyszeres kötés, -CHR1 általános képletű csoport, vagy N-piridil-imino-csoport. R1 jelentése fenilcsoport vagy piridilcsoport,

B’ jelentése -(CH2V- vagy -CH2-S-(CH2)m’- általános képletű csoport. Ezekben a csoportokban m’ értéke 2 vagy 3, n’ értéke 1,2,3,4 vagy 5.

R jelentése lehet piridil-A”-B”- általános képletű csoport. A” jelentése egyszeres kötés, N-(monohalogén-benzil)-imino-csoport. Ha A” jelentése kötés, akkor ez a piridilgyűrű 2-, 3- vagy 4-es helyzetéhez kapcsolódik és a B” csoportot a piridilgyűrű 2-, 3- vagy 4-es helyzetéhez köti. B” jelentése- (CH2)n"- vagy -CH2-S-(CH2)m"- általános képletű csoport, a képletekben m” értéke 2 vagy 3 és n” értéke 2,3 vagy 4.

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet

— a képletben R és R’ jelentése a megadott és L jelentése lehasadó csoport, például 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxi-, aril-tio-, ariloxi-csoport, előnyösen metil-tio- vagy fenoxiesoport — a (ül) általános képletű vegyületekkel — a képletben X és p jelentése a megadott—reagáltatjuk.

A reakciót ekvimoláris mennyiségekkel poláros oldószerben, így például acetonitrilben, dimetilszulfondban, dimetil-formamidban vagy piridinben, előnyösen acetonitrilben folytatjuk le szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten. Ha L jelentése alkil-tio-, vagy aril-tio-csoport, előnyösen savas katalizátor mellett dolgozunk, például katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat adagolunk.

Az eljárásban kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek az irodalomból ismert módszerekkel állíthatók elő. Az

2