201050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált kinolin- karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201050 B

15

16

csapadékot szűrjük és etilén-glikol-monoinetiléterből átkristályosítjuk. így 0,79 g (az elméleti 37,4%-a) l-ciklopropil-6,8-difluor-M-dihidro-5- (2-hidroxi-etil-amino)-7-(4-metil-l-piperazinil)-4 -oxo-3-kinolin-karbonsavat kapunk, olvadáspont 189-190 °C.

29. példa

A 28. példában leírt módon járunk el ciklopropil-amint alkalmazva. így l-ciklopropil-5-cikloproptl-amino-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-pi perazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat kapunk, olvadáspont 202-204 °C (bomlik).

30. példa

A 28. példában leírt módon járunk eL kiindulási anyagként butil-amint alkalmazunk. így 5-butilamino- l-dklopropü-6,8-difluor- l,4-dihidro-7-(4 -metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat kapunk, olvadáspont 148-149 °C (bomlik).

31. példa

2.9 g (7,6 mmól) l-dklopropil-5,6,8-trifluor-l,4- dihidro-7-(4-metil-l-piperazinU)-4-oxo-4-kinolin -karbonsavat 30 ml dimetil-szulfoxidban 1,7 g (15 mmól) l,4-diaza-biciklo[2,2,2]oktánnal elegyítjük és jeges hűtés körijen mintegy 450 mg metil-merkaptánnal kondenzáljuk. Az elegyet hűtés nélkül kevertetjük, majd 6 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűtés után a szuszpenziót vízre öntjük, a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és 80 °C/12 mbar-on szárítjuk. így 1,9 g (az elméleti 68%-a) l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-5- metil-tio-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-o»>-3-kinoli n-karbonsavat kapunk, olvadáspont 225-235 °C (bomlik), dimetil-formamidbói átkristályosítva 232-241 °C (bomlik).

32. példa

1.9 g (5 mmól) l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4- dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin -karbonsavat 15 ml dimetil-szulfoxidban 1,1 g (10 mmól) l,4-diaza-bidklo[2^2]oktánnal és 660 mg (6 mmól) tiofenollal elegyítünk és 2 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten melegítünk. A szuszpenziót vízre öntjük, a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és dimetil-formamidbói átkristályosítjuk. így 1,1 g (az elméleti 46,7%-a) l-dklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-5-fenil-tio-3-kinolin-karbonsavat kapunk, olvadáspont 234- 236 °C (bomlik).

33. példa

A 32. példában leírt módon járunk el kiindulási vegyületként tio-ecetsav-metil-észtert alkalmazva, így l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-5-(metoxi-karbonil-metil-tio)-7-(4-metil-l-piperarirul)-4 -oxo-3-ldnolin-karbonsavat kapunk, olvadáspont 180-183 °C (bomlik).

34. példa

0,4 g (0,86 mmól) l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4- dihidro-5-(metoxi-karbonil-metU-tio)-7-(4-metill-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 2,7 ml ecetsavban és 1,5 ml vízben 0,3 ml koncentrált kén-sawal elegyítünk és 2 órán keresztül 150 *C hőmérsékleten melegítünk. Az oldatot jeges vízre Öntjük, a kiváló csapadékot szűrjük, vitáséi mossuk és 80 °C/12 mbar-on szárítjuk. így 390 mg (az elméleti 5 100%-a) 5-karbori-metil-tio-l-ciklopropil-6,8-dif-luor-l,4-dihidro-7-(4-mctil-l-piperazinil)-4-oxo- 3-kinolin-karbonsavat kapunk, olvadáspont 265 °C- tól (bomlik).

10

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

1. Eljárás (I) általános képletfi 5-szubsztituált kinolin-karbonsav-származékok, a képletben

Y jelentése adott esetben ^y vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, egy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos monohidroxi-alkil-csoporttal szubsztituák aminocsoport, adott esetben egy metoxikarbonilcsoporttal vagy karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport vagy fenil-tio-csoport,

R1 jelentése ciklopropilcsoport,

R3 jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) képletű ciklikus aminocsoport,

A jelentése =CR- általános képletű csoport, ahol R9 jelentése fluoratom,

R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-hidroxi-etil-csoport,

R5 jelentése hidrogénatom,

R6 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy fluoratommal szubsztituált fenilcsoport,

R' jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, valamint ezek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói azzal a megszorítással, hogy Y jelentése aminocsoporttól eltérő, ha R3 jelentése R4 helyén metilcsoportot vagy etilcsoportot vagy hidrogénatomot és R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (b) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy egy (U) általános képletű vegyületet, a képletben R% R3 és A jelentése a tárgyi körben megadott, egy (ül) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben Y jelentése a tárgyi körben megadott, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű 5-szubsztituált kinolon-karbonsav-származékok, a képletben

Y jelentése aminocsoport, adott esetben egy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilamino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, ciklopropil-amino-csoport, adott esetben egy karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport vagy fenil-tio-csoport.

R jelentése ciklopropilcsoport,

R3 jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) képletű ciklikus aminocsoport, amelyben

R4 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 2-hidroxi-etil-csoport,

R3 jelentése hidrogénatom,

R6 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy 4- fluor-fenil-csoport,

R7 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, A jelentése = CR9- általános képletű csoport, ahol R9 jelentése fluoratom, valamint ezek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói azzal a meg9