201050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált kinolin- karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201050 B 15. példa (referenciapélda) 13,2 g (34,6 mmól) l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-7-(3-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kin olin-karbonsavat 112 ml piridinben 56 ml telített etanolos ammónia oldattal elegyítünk és 8 órán keresztül autoklávban 120 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a kiváló sárga kristályt szűrjük, vízzel és etanollal mossuk és szárítjuk. így 9,3 g (75%) 5-ammo-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-diludro-7-(3-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-k arbonsavat kapunk, olvadáspont 231-232 °C (bomlik) etilénglikol-monometil-éterből átkristályosítva 239-242 °C (bomlik). Ha az átalakítást autoklávban 12 órán keresztül 155 °C hőmérsékleten végezzük, a rakcióterméket 231-233 °C (bomlik) olvadáspont mellett 32%-os kitermeléssel kapjuk. tömegspektrum: m/e 378 (M+), 358, 343, 322 (100%, M-C3H6HN), 278,235,180,129,70,56,41. 16. példa (referenciapélda) 300 mg (0,8 mmól) 15. példa szerinti vegyületet 70 °C hőmérsékleten 7 ml etanolban szuszpendálunk és 0,1 g metánszulfonsawal elegyítjük. Az elegyet melegítés nélkül kevertetjük, majd egy éjszakán keresztül hagyjuk lehűlni. A csapadékot szűrjük, etanollal mossuk és 80 °C/0,1 mbar-on szárítjuk. így 260 mg (az elméleti 68,6%-a) 5-amino-lciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(3-metil-l-( piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-metánszu lfonátot kapunk, olvadáspont 290 °C (bomlik). Elemanalízis a C18H20F2N4O3 x CH3SO3H (474) összegképlet alapján: számolt: C: 48,1, H: 5,1, N: 11,8, S: 6,6%, talált: C: 47,7, H: 5,1, N: 11,8, S: 6,6%. A 15. példával analóg módon állíthatók elő a 17-25. példa szerinti vegyületek. 17. példa 5-Amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro -7-(4-[2-hidroxi-etil]-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinol in-karbonsav, olvadáspont 244-245 °C (bomlik) etilénglikol-monometil-éterből. 18. példa 5-Amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro -4-oxo-7-(3-fenil-l-piperazinil)-3-kinolin-karbon sav, olvadáspont 242-243 °C (bomlik) etilénglikolmonometil-éterből. 19. példa 5-Amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-/3-(4-fluo r-fenil)-l-piperazinil/-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin -karbonsav, olvadáspont 252-255 °C (bomlik) etilénglikol-monometil-éterből kristályosítva. 20. példa 5-Amino-l-ciklopropil-7-(l,4-diaza-biciklo[3,2 ,l]okt-4-il)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinoli n-karbonsav, olvadáspont 282-285 °C (bomlik). 21. példa 5-Amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro -7-morfolino-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, olvadáspont 287-290 °C (bomlik) etilénglikol-monometil-1? éterből kristályosítva. 22. példa 5-Amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro -4-oxo-7-(l-pirrolidinil)-3-kinolin-karbonsav, olvadáspont 241-244 °C (bomlik) etilénglikol-monometil-éterből kristályosítva. 23. példa 5-Amino-l-dklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro -7-(3-hidroxi-l-pirroüdmil)-4-oxo-kinolin-karbon sav, olvadáspont 258-259 °C (bomlik) etilénglikolmonometil-éterből kristályosítva. 24. példa 5-Amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro -7-(l-imidazolil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, olvadáspont 268-270 °C (bomlik) etilénglikol-monometil-éterből kristályosítva. 25. példa 0,9 g (2,6 mmól) 24. példa szerinti vegyületet 10 ml vízben szuszpendálunk és lassan 0,6 g (6,2 mmól) metánszulfonsawal elegyítünk. Mintegy 5/6-od rész hozzáadása után a termék teljes mértékben oldódik, ezután spontán kristályosodás lép fel. A tömör kristályokat további 5 ml vízzel elegyítjük és melegítéssel oldatba visszük. Ezután hagyjuk lassan kikristályosodni, 10 ml etanollal elkeverjük, szűrjük, etanollal mossuk és 100 °C/0,1 mbar-on szárítjuk. így 0,87 g (az elméleti 75,7%-a) 5-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(l-imidazolil)- 4-oxo-3-kinolin-karbonsav-metánszulfonátot kapunk, olvadáspont 274-276 °C (bomlik). 26. példa 2,5 g (65,5 mmól) l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-1.4- dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kin olin-karbonsavat 15 ml piridinben 7(5 ml telített etanolos dimetil-amin oldattal elegyítünk és autoklávban 6 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűtés után bepároljuk, mintegy 25 ml vízzel elkeverjük és a kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 0,8 g (az elméleti 30%-a) l-ciklopropil-5-dimetil-amino-6,8-difluor-l,4-dih idro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-ka rbonsavat kapunk, olvadáspont 221-223 °C (bomlik). 27. példa A 26. példában leírt módon járunk el metilamint alkalmazva, és így l-ciklopropil-6,8-difluor-1.4- dihidro-5-metil-amino-7-(4-metU-l-piperazini l)-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat kapunk, olvadáspont 226-229 °C (bomlik) etilénglikol-monometiléterből kristályosítva. 28. példa 1,9 g (5 mól) l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-k arbonsavat 20 ml dimetil-szulfoxidban 0,6 g 1,4-diaza-biciklo[2,2,2]oktánnal és 370 mg (5,7 mmól) 2- amino-etanollal elegyítünk és 2 órán keresztül 130- 140 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 20 ml vízzel elkeverjük, a 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
