201050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált kinolin- karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201050 B pont 87-88 #C). Összesen 160,6 g (az elméleti 79%-a) 3-ciklopropil-amino-2-(pentafluor-benzoil)-aknlsav-etil -észtert kapunk. D példa 160.6 g (0,46 mól) 3-dklopropil-amino-2-(pentafluor-fcenzoil)-akrÚsav-etil-észtert 200 ml dimetil-formamidban 33,4 g (0,8 mól) nátrium-fluoriddal elegyítünk és 3 órán keresztül visszafolyatás köztien forralunk. Az elegyet 3 liter jeges vízre öntjük, a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 144,6 g (az elméleti 96%-a) 1-dklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-etil-észtert kapunk, olvadáspont 169- 173 °C. E példa 144.6 g (0,44 mól) l-dklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-ész tért 854 ml ecetsav, 612 ml víz és 97 ml koncentrált kénsav elegyében 3 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után 3 liter jeges vízre öntjük az elegyet, a csapadékot szüljük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 117,9 g (az elméleti 89%-a) 1- ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4-oxo -3-kinolin-karbonsavat kapunk, olvadáspont 176- 178 °C, etanolból átkristályosítva 178-180 °C. 1. példa 30 g (0,11 mól) l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluorl,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 200 ml acetonitril és 100 ml dimetil-formamid elegyében 15 g (0,15 mól) N-metil-piperazinnal és 16,5 g (0,165 mól) l,4-diaza-biciklo{2A2]oktánnal elegyítünk és 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk az elegyet. A szuszpenziót bepároljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, a fel nem oldott csapadékot szűrjük, vízzel és metanollal mossuk és 80 °Cyi2 mbar-on szárítjuk. így 20,3 g (az elméleti 53,3%-a) l-ciklopropil-5,6,8-trilfuor-l,4-dihidro- 7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbon savat kapunk. Olvadáspont 210-240 °C (bomlik), etilén-glikol-monometil-éterből átkristályosítva 239-240 °C (bomlik). Az 1. példával analóg módon állíthatók elő a 2- 14. példa szerinti vegyületet. 2. példa l-Ciklopropil-7-(4-etil-l-piperazinil)-5,6,8-trif luor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, olvadáspont 220-222 °C (bomlik) etilénglikol-monomeül-éterbőL 3. példa l-Ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-7-[4-(2 -hidroxi-etü)-l-piperazinil]-4-oxo-3-kinolin-karb onsav, olvadáspont 244-247 °C (bomlik) etilénglikol-monometil-éterből. 4 4. példa (referenciapélda) l-Ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-7-(3-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, olvadáspont 235-236 °C (bomlik) etilénglikol-monometil-éterből. 11 5. példa (teferenciapéida) l-Ciklopropü-5,6,8-trifluor 1,4- dihidr o-7-( cisz -3^-dimetil-l-piperaziiül)-4-oxo-3-kinoSlin-karbo nsav, olvadáspont 257-258 "C (bomlik) eiilénglikolmonometil-éterből. 6. példa l-Ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo- 7-(3-fenil-l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsav, olvadáspont 198-199°C (bomlik) oszlopkromatográfiás tisztítás után Kiesel-gélen, futtatószer diklórmetán/metanol/17%-os ammónia 30:8:1, Rrértéke 0,7. 7. példa l-Ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-[3-(4-fluor-fenil) -l-piperaanil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbo nsav, olvadáspont 205-206 °C (bomlik) etilénglikolmonometil-éterből. 8. példa l-CiklopropÍl-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-7-mor folino-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, olvadáspont 296-300 °C (bomlik), tisztítás diklór-metán/metanol/20%-os ammóniával való elkeveréssel (2:4:1). 9. példa l-Ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo- 7-(l-pirrolidinil)-3-kinolin-karbonsav, olvadáspont 314-316 °C (bomlik) dimetil-formamidból. 10. példa l-Ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-7-(3-h idroxi-l-pirrolÍdinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, olvadáspont 281-282 °C (bomlik) etilénglikol-monometil-éterből. 11. példa (referenciapélda) l-Ciklopropil-7-(3-etil-amino-metil-l-pirrolidi nil)-5,6,8-trifluor-l,4-dihiro-4-oxo-3-kinolin-karb onsav, olvadáspont kb. 260 °C-tól (bomlik). ÍZ példa l-Ciklopropi!-5,6,8trifluor-l,4-dihidrO“7-(l-i midazolil) -4-oxo-3-kinolin-karbonsav, olvadáspont 207-208 °C (bomlik) etilénglikol-monometiléterből. 13. példa (referenciapélda) 1,6 g (4,2 mmól) 4. példa szerinti vegyületet 5 ml félig koncentrált sósavban oldunk, az oldatot szűrjük és a szűrletet a hidroklorid kiválásáig etanollal elegyítjük. A sót szűrjük, etanollal mossuk és 100 °C/12 mbar-on szárítjuk. így 1,1 g (az elméleti 63%a) l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-7-(3-metÚ-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidr okloridot kapunk, olvadáspont 295 °C (bomlik). 14. példa (referenciapélda) A13. példával analóg módon all. példa szerinti vegyületet l-dklopropil-7-(3-etil-amino-metil-lpirrolidinil)-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-ki nolin-karbonsav-hidrokloriddá alakítjuk, olvadáspont 298 °C (bomlik). 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
