201050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált kinolin- karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201050 B

9

10

Minimális gátló koncentráció értékek (mg/l)

Vizsgált törzs Példaszám

17

18

19

20

21

22

23

24

E.coli Neumann

<0,015

<0,015

0,125

0,125

0,03

0,125

<0,015

0,03

455/7

2

1

4

1

16

16

2

16

A261

0,5

0,25

1

0,125

4

2

0,25

2

Klebsiella 63

0,06

<0,015

0,125

0,03

0,06

0,125

£0,015

0,06

8085

0,06

0,03

0,125

0,06

0,06

0,125

5 0,015

0,03

Proteus mir. 8223

0,5

0,125

2

1

0,5

0,25

0,06

2

8175

0,125

0,06

0,25

0,125

0,125

0,25

<0,015

0,06

vulg. 1017

<0,015

<0,015

0,06

<0,015

0,03

0,06

<0,015

<0,015

Morg. morg. 932

0,03

<0,015

0,125

<0,015

0,03

0,06

<0,015

<0,015

11006

0,125

0,03

0,25

0,03

0,125

0,125

<0,015

0,06

Providencia 12012

0,06

<0,015

0,125

0,06

0,06

0,06

<0,015

£0,015

12052

2

1

4

4

8

8

1

4

Serratia 16040

4

2

8

4

8

16

1

8

Staph. FK 422

0,06

<0,015

—

<0,015

0,03

<0,015

<0,015

<;0,015

1756

0,06

<0,015

0,06

<0,015

0,03

<0,015

<0,015

<0,015

133

0,06

<0,015

0.06

<0,015

0,03

<0,015

<0,015

0,03

Enteroc. 27101

0,25

0,03

0,25

0,125

0,25

0,03

0,03

0,25

9790

0,25

0,06

0,25

0,125

0,25

0,125

0,03

0,25

Pseudomonas Walter 1

1

2

0,5

2

1

0,25

2

Ellsworth

<0,015

<0,015

0,25

0,03

0,03

0,125

0,03

0,25

^Az MGK-értéket hígított agar teszttel mérjük. Az Oxoid-agarral készült lemezeket több pontú inokulátorral fertőzzük. Az mokulum mintegy 104 csírát tartalmaz fertőzési pontonként.

A példa 40

11,1 g magnézium-forgácsot 25 ml vízmentes etanolban szuszpendálunk. 2,5 g széntetrakloriddal elegyítjük, és a reakció beindulása után visszafolyatás közben 79 g malonsav-dietil-észter, 50 ml abszolút etanol és 200 ml vízmentes dietil-éter elegyét 45 csepegtetjük hozzá. Ezután 2 órán keresztül viszszafolyatás közben forraljuk, jég/metanol eleggyel 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, végül jeges hűtés közben 200 ml jeges víz és 12,4 ml 50 koncentrált kénsav elegyét adjuk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk és éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. így 170,8 g pentafluor-benzoil-malonsav- 55 dietil-észtert kapunk nyers termék formájában.

170 g nyers pentafluor-benzoil-malonsav-dietilészter 335 ml vízben felvett emulzióját 0,7 g p-toluolszulfonsawal elegyítjük. Intenzív kevertetés közben 3,5 órán keresztül forraljuk, majd a lehűtött 60 emulziót metilén-kloriddal többször extraháljuk, az egyesített metilén-kloridos oldatokat vízzel egyszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot (125,3 g) vákuumban frakcionálva 79,5 g (az elméleti 56%-a) 65

pentafluor-benzoil-ecetsav-etil-észtert kapunk, amelynek forráspontja 77-79 °C/0,13 mbar, n^D = 1,4608.

Az eljárás megvalósítható pentafluor-benzoilkloriddal is.

B példa

246 g (0,87 mól) pentafluor-benzoil-ecetsav-etilésztert 189 g (1,25 mól) orto-hangyasav-trietil-észterrel és 214 g (2,1 mól) ecetsav-anhidriddel 2 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután 140 °C hőmérsékleten vákuumban bepároljuk és így 1% g (az elméleti 67%-a) 3-etoxi-2-(pentafluorbenzoil)-akrilsav-etil-észtert kapunk olaj formájában.

C példa

196 g (0,58 mól) 3-etoxi-2-(pentafluor-benzoil)akrilsav-etil-észtert 750 ml etanolban oldunk és hűtés közben 34,2 g (0,6 mól) ciklopropil-amint csepegtetünk hozzá. Az elegyet két órán keresztül kevertetjük, egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, a kiváló kristályos csapadékot szűrjük, hideg etanollal mossuk és szárítjuk (123,2 g, olvadáspont 87-88 °C). Az anyalúgot felére bepároljuk és frakcionálással további terméket izolálunk (37,4 g, olvadás-6