201050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált kinolin- karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201050 B nos képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatók (202.163. számú európai közre - bocsátási irat, 35.22.405. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat). Példaként említhető: l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-7-(3-hi droxi-l-piirolidinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-dklopropil-7-(l,4-diaza-bÍciklo{3,2,l]okt-4-i l)-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karb onsav, l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsav, l-dklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-7-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil]-4-oxo-3-kinolin-karb onsav, l-dklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-7-morf olino-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-Oxo-7-(4-izopropil-l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsav> l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(3-fenil-l-piperazmil)-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-5,6,8-triíluor-l,4-dihidro-7-(l-im idazolil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav. A további kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű vegyületek ismertek. Példaként említhető az ammónia, metil-amin, etil-amin, propil-amin, izopropil-amin, butil-amin, dimetil-amin, etil-metil-amin, dietil-amin, 2-hidroxi-etil-amin, ciklopropil-amin, metil-merkaptán, tiofenol, merkapto-ecetsav-etil-észter és merkapto-ecetsav. A (II) általános képletű vegyület és a (ül) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen hígítószerben, így dimetil-szulfoxidban, N,N-dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav-triamidban, szulfolánban, vízben, alkoholban, így metanolban, etanolban, n-propanolban, izopropanolban, etilén-gükol-monometiléterben, acetonitrílben vagy piridinben, vagy ezek elegyében végezzük. Savmegkötőszerként bármely szokásos szervetlen vagy szerves savmegkötőszer felhasználható, előnyösen alkalmazhatók az alkálihidroxidok, alkálikarbonátok, nátrium-hidrid, szerves aminok és amidinok. Különösen előnyös a trietil-amin, 1,4- diaza-biciklo{2,2,2]oktán (DABCO), 1,8-diaza-biciklo{53,0]undec-7-én (DBU). A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. Általában mintegy 70-200 °C közötti, előnyösen 100-180 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az átalakítás megvalósítható légköri nyomáson, valamint ennél magasabb nyomásokon. Általában mintegy 1-100 bar közötti, előnyösen 1-10 bar közötti nyomáson dolgozunk. Az eljárás megvalósítása során 1 mól (II) általános képletű karbonsavat 1-50 mól, előnyösen 1-30 mól (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a szokásos módon állítjuk elő, amelynek során az ikerionos vegyületet például felesleges mennyiségben vizes savban oldjuk és sót vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, így metanollal, etanollal, acetonnal vagy acetonitrillel kicsapjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy ekvivalens mennyiségű ikerionos vegyületet és savat vízben vagy alkoholban, így eti-3 lénglikol-monometií-éterbeu melcgAünk, ar.ajd szárazra pároljuk, vagy a kiváló sót szüljük. Gyógyászatilag alkalmazható sóként szóba jöhet például a sósav, kénsav, ecetsav, glikolsav, tejsav, borostyánkősav, citromsav, borkősav, metánszulfonsav, galakturonsav, glükon&av, embocsav, glutaminsav vagy aszparaginsav sója. Az (I) általános képletű vegyületek egy része az R3 csoportban aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, és így különböző racemátok, vagy enantiomerek formájában fordulhat elő. Az előállítási példákban megadott vegyületeken kívül az alábbi (I) általános képletű vegyületet említjük meg: 5-amino- l-dklopropil-ó,8-trifluor- 1,4-dihidro- 4-oxo-7-(4-izopropil-l-piperazinil)-3-kinolin-kar bonsav. A találmány szerint előállított tabletta összetétele: 4 Tablettamag összetétele: 22. példa szerinti vegyület 583,0 mg Mikrokristályos cellulóz 55,0 mg Kukoricakeményítő 72,0 mg Poli(l-vinil-2-pirrolidon) (oldhatatlan) 30,0 mg Magas diszperzitásfokú szilírium-dioxid 5,0 mg Magnézium-sztearát 5,0 mg 750,0 mg Lakkbevonat összetétel: Poli(0-hidroxi-propil-0--metíl)-cellul6z 15 cp 6,0 mg Macrogol 4000 rec. INN polietilénglikol (DAB) 2,0 mg Titán(IV)-oxid 2,0 mg 10,0 mg Az új hatóanyagok csekély toricitás mellett széles körű antibakteriális hatást mutatnak Gram-pozitfv és Gram-negatfv csírák, elsősorban enterobaktériumok ellen, elsősorban olyan kórokozók ellen, amelyek különböző antibiotikumokkal, például penicillinnel, cefalosporinokkal, aminoglikozidokkal, szulfamidokkal, tetraciklinekkel szemben rezisztensek. Az új hatóanyagok értékes tulajdonságai lehetővé teszik azok kemoterápiás felhasználását, valamint konzerválószerként történő alkalmazását szervetlen és szerves anyagok, elsősorban bármely típusú szerves anyagok, például polimerek, kenőanyagok, színezékek, szálak, bőrök, papír, fa, élelmiszer, valamint víz védelmére. Az új hatóanyagok mikroorganizmusok igen széles spektruma ellen hatásosak. Segítségükkel Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok és baktériumszerű mikroorganizmusok leküzdhetők, illetve a kórokozók által okozott betegségek meggátolhatók, javíthatók és/vagy gyógyíthatók. Az új hatóanyagok különösen hatékonyak baktériumok és baktériumszerű mikroorganizmusok ellen. így előnyösen felhasználhatók lokális és szisztémiás fertőzések megelőzésére és kemoterápiájára humán és állatgyógyászati területen. A hatóanyagok felhasználhatók például az aláb5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
