201050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált kinolin- karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201050 B A találmány tárgya eljárás 5-szubsztituált kinőlon-karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ismert, hogy 5-amino-kinolon-karbonsav-származékok antibakteriális hatással rendelkeznek. Az 57.149.286. számú japán közrebocsátási irat (1) képletű pirido-benzoxazin-származékokat ismertet, a képletben R1 jelentése aminocsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport. Az aminocsoport beviteléhez a piridobenzoxazint nitrálják és a nitrocsoportot aminocsoporttá redukálják. A 172.651. számú európai közrebocsátási iratban, 8.502.369. számú dél-afrikai közrebocsátási iratban és az 58.174.367. számú japán közrebocsátási iratban ismertetett 5-amino-kinolon-karbonsav-származékokat 5-nitro-kinolon -karbonsavszármazékon keresztül állítják elő, amelyeket megfelelő nitroaromás-származékból szintetizálnak. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 5- szubsztituált kinolon-karbonsav-származékok, a képletben Y jelentése adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, egy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos monohidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált aminocsoport, adott esetben egy metoxikarbonilcsoporttal vagy karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport vagy fenil-tio-csoport, R1 jelentése ciklopropilcsoport, R3 jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) képletű ciklikus aminocsoport, A jelentése = CR9- általános képletű csoport, ahol R9 jelentése fluoratom, R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-hidroxi-etil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy fluoratommal szubsztituált fenilcsoport, R~ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, valamint ezek gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sói azzal a megszorítással, hogy Y jelentése aminocsoporttól eltérő, ha R3 jelentése R4 helyén metilcsoportot vagy etilcsoportot vagy hidrogénatomot és R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (b) általános képletű csoport, kiváló antibakteriális hatással, elsősorban Gram-pozitív baktériumok elleni hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek hatóanyagként alkalmazhatók a humán gyógyászatban és az állatgyógyászatban, ezen belül halak baktériumos fertőzésének kezelésére vagy megelőzésére. Előnyösek azok az (I) általános képletű 5- szubsztituált kinolon-karbonsav-származékok, amelyek képletében Y jelentése aminocsoport, adott esetben egy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilamino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, ciklopropil-amino-csoport, adott esetben egy karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos aJkil-tio-csoport vagy fenil-tio-csoport. Rl jelentése ciklopropilcsoport, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 R3 jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) képletű ciklikus aminocsoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 2-hidroxi-etil-csoport, R5 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy 4- fluor-fenil-csoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, A jelentése =CR9- általános képletű csoport, ahol R9 jelentése fluoratom, valamint ezek gyógyászatiéig alkalmazható savaddíciós sói azzal a megszorítással, hogy Y jelentése aminocsoporttól eltérő, ha R3 jelentése R4 helyén metilcsoportot vagy etilcsoportot vagy hidrogénatomot és R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (b) általános képletű csoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletfi vegyületek, amelyek képletében Y jelentése aminocsoport, adott esetben egy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilamino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, ciklopropil-amino-csoport, adott esetben egy karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport vagy fenil-tio-csoport. R1 jelentése ciklopropilcsoport, R3 jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) képletű ciklikus aminocsoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkilcsoport vagy 2-hidroxi-etil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, vagy 4-fluor-fenil-csoport, R7 jelentése hidrogénatom, vagy hidroxilcso- POrt. q A jelentése = CR - általános képletű csoport, ahol R9 jelentése fluoratom, valamint ezek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói azzal a megszorítással, hogy Y jelentése aminocsoporttól eltérő, ha R3 jelentése R4 helyén metilcsoportot vagy etilcsoportot vagy hidrogénatomot és R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (b) általános képletű csoport. Külön kiemeljük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében jelentése 4-metil-l-piperazinil-csoport, 4-etil-l-piperazinilcsoport, 4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinilcsoport, 1-piperazinUcsoport, 3-fenil-l-piperazinilcsoport, 3- (4-fluor-fenil)-l-piperazinilcsoport, morfolinocsoport, 1-pirrolidinilcsoport, 3-hidroxi- 1-piperazinilcsoport, 1-imidazolilcsoport vagy 1,4-diaza-biciklo[3.2.1]okt-4-il-csoport. Az találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben R1, R3 és A jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben Y jelentése a fenti, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében. Ha kiindulási anyagként például 1-ciklopropil- 5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-7-(b) általános képletű csoport)-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat és ammóniát alkalmazunk, a reakció lefutása az A reakcióvázlattal szemléltethető. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általá-2
