201048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 2-tienil-oxi-ecetsav-származékok előállítására

HU 201048 B

mérő esetén, annál erősebb az antitrombotikus hatás.

A kontrollként alkalmazott állatok nem kaptak vizsgálandó anyagot.

A vizsgálatok során 5 állatot alkalmaztunk minden egyes vizsgálandó anyaghoz és koncentrációhoz, emellett állatonként 20-30 p,m átmérőjű 3 vér7

edény felhasználásával. A statisztikai kiértékelést a Kruskal- és Wallis-teszt alapján, valamint a Dunn szerinti rangsorösszegezési-teszt alapján végeztük. „ Eredmények

A kísérletek eredményeit az alábbi táblázat mutatja be.

8

Koncentráció

A lézer impulzusok száma (átlagérték)

(mg/kg)

A vegyület

B vegyület

0 (Kontroll)

2,93 ± 0,36

2,93 ± 0,36

1

3,12 ± 0,52

3,07 ± 0,47

5

6,40 ± 0,56

2,89 ± 0,57

10

6,13 ± 0,30

3,14 ± 0,66

15

6,33 ± 0,53

4,46 ± 0,48

20

6,42 ± 0,41

6,35 ± 0,55

Kiértékelés:

Az A vegyület antitrombotikus hatása 1 mg/testtömeg kg-nál kezdődik és a hatás maximumát 5 mg/kg-nál éri el. A koncentráció további növelésé- 25 vei nem lehet további hatásnövekedést elérni. Az A

vegyülethez hasonló hatásmaximumot a B vegyület esetében csak 20 mg/kg, vagyis a négyszeres adag befecskendezésével lehet elérni.

30

3. példa

1 g (1,93 mmól) 5-[2-(benzolszulfonil-amino)etil]-2-tienil-oxi-ecetsavat 20 ml metanolban oldunk és 0,117 g (2,93 mmól), 10 ml metanolban oldott nátrium-hidroxidot csepegtetünk hozzá, 35 majd az oldatot 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően a reakciókeveréket szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetáttal és diizopropiléterrel mossuk és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. Kitermelés: 0,75 g (az elméleti érték 80%-a) szín- 40 telén kristályos termékként kapjuk az5-[2-(benzolszulfonil-amino)-etil]-2-tienil-oxi-ecetsav-nátriu msóját, amely 162-166 °C-on olvad.

!H-NMR (DMSO), delta (ppm): 8,0 (s, -NH-), 7,82-7,85 (m, 2H, B-H2; B-H6), 7,60-7,70 (m, 3H, 45

B-H3; B-H4; B-H5); 6,40, 6,39, 5,98, 5,97 (AB, 2H,

T-H3; T-HU,; J3,4 = 3,7Hz), 4,14 (s, 2H, -0-CH2- CO), 2,71-2,96 (m, 4H, -CH2-CH2-).

4. példa 50

5-[2-(4-Metil-benzolszulfonil-amino)-etil]-2-ti

enil-oxi-ecetsav

2,0g (0,0059 mól) N-{2-/2-[5-(2-hidroxi)-etoxi]tienil/-etil}-4-metil-benzolszulfonsav-amidot 20 ml vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldunk. Az oldat- 55 hoz hozzáadunk 5,4 g (0,0233 mól) még nedves — az 1. példában leírtakkal azonos módon előállított — ezüst-oxidot és a reakcióelegyet mechanikus keverés közben 80 °C-ra melegítjük. 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és a szusz- 60 penziót Hyflon leszívatjuk. A tiszta nátrium-hidroxidos oldatot 5 ml tömény hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk és egyenként 80 ml éterrel háromszor extraháljuk.

Az éteres fázisokat egyenként 50 ml telített nát- 65

rium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor kirázzuk, 50 ml éterrel egyszer mossuk és tömény hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. A vizes fázist 150-150 ml éterrel kétszer extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.

Kitermelés 0,62 g (az elméleti érték 33,6%-a) sűrűnfolyó világos rózsaszínű olaj.

Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat: benzol:dioxán:ecetsav = 6:1:1, Rf= kb. 0,5.

'H-NMR (DMSO), delta, (ppm): 7,34, 7,42, 7,63, 7,72 (AB, 4H, B-C3, B-C5, B-C2, B-Q; J23 = 8,0Hz), 6,08,6,12,6,40,6,44 (AB, 2H, T-H3, T-H4, 3,7Hz), 4,60 (s, 2H, 0-CH2-CO), 2,71-2,99 (h, 4H, -CH2-CH2), 2,38 (s, 3H, B-CH3).

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

3 g (0,0208 mól) 2-(2-tienil-oxi)-etanolt 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban készítünk és ebben mintegy 10 mg p-toluol-szulfonsavat oldunk. Hozzáadunk 1,77 g (0,0211 mól) 3,4-dihidro-piránt és a reakcióelegyet 8 órán át keverjük.

Az oldatot -20 °C-ra hűtjük. Keverés közben úgy csepegtetjük hozzá (n-butil)-lítium 2,5 m-os n-hexános oldatának 8,8 ml-ét (0,022 mól), hogy a hőmérséklet ne haladja meg a -10 °C-ot. A reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, és 1 órán át tovább keverjük.

30 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,05 g (0,0104 mól) N-(4-metil-benzolszulfonil)-aziridin [T.G.Traylor. Chem. ind. (London) 650 (1963)] 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal 5-10 °C-on készült oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és még 2 órán át tovább keverjük.

A reakcióelegyet 20 ml 2 n vizes hidrogén-klorid-oldatra öntjük és egyenként 50 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 30 ml vízmentes etanollal felvesszük, 2 ml 30%-os metanolos hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük és szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. Mintegy 2 g nátrium-karbonátot adunk hozzá és a metanolt ledcsztilláljuk.

5